Látka P - Substance P
| tachykinin, prekurzor 1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Spacefilling model látky P
| |||||||
| Identifikátory | |||||||
| Symbol | TAC1 | ||||||
| Alt. symboly | TAC2, NKNA | ||||||
| Gen NCBI | 6863 | ||||||
| HGNC | 11517 | ||||||
| OMIM | 162320 | ||||||
| Ref | NM_003182 | ||||||
| UniProt | P20366 | ||||||
| Další údaje | |||||||
| Místo | Chr. 7 q21-q22 | ||||||
| |||||||
|
|
| Identifikátory | |
|---|---|
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Informační karta ECHA |
100.046.845 
|
| Pletivo | Látka+P |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
|
| Vlastnosti | |
| C 63 H 98 N 18 O 13 S | |
| Molární hmotnost | 1347,63 g/mol |
|
Pokud není uvedeno jinak, jsou údaje uvedeny pro materiály ve standardním stavu (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
|
 ověřit ( co je to ?)
  |
|
| Reference na infobox | |
Látka P ( SP ) je undekapeptid ( peptid složený z řetězce 11 aminokyselinových zbytků), člen rodiny tachykininových neuropeptidů. Jedná se o neuropeptid , který působí jako neurotransmiter a jako neuromodulátor . Substance P a jeho úzce souvisí neurokinin A (NKA), jsou vyrobeny z polyproteinu prekurzoru po diferenciální sestřihu v genu preprotachykinin A . Odvozená sekvence aminokyselin látky P je následující:
s amidací na C-konci. Látka P se uvolňuje z terminálů specifických senzorických nervů . Nachází se v mozku a míše a je spojena se zánětlivými procesy a bolestí .
Objev
Původní objev látky P (SP) byl v roce 1931 Ulf von Euler a John H. Gaddum jako tkáňový extrakt, který in vitro způsobil střevní kontrakci . Jeho distribuce v tkáni a biologické účinky byly dále zkoumány v následujících desetiletích. Jedenácti aminokyselinovou strukturu peptidu určili Chang a kol. al v roce 1971.
V roce 1983 byla NKA (dříve známá jako látka K nebo neuromedin L) izolována z prasečí míchy a bylo také zjištěno, že stimuluje střevní kontrakci.
Receptor
Endogenní receptor pro substanci P je neurokinin 1 receptoru (NK-1-receptorů, NK1R). Patří do podskupiny tachykininových receptorů GPCR . Byly také hlášeny další neurokininové podtypy a neurokininové receptory, které interagují s SP. Aminokyselinové zbytky, které jsou zodpovědné za vazbu SP a jeho antagonistů, jsou přítomny v extracelulárních smyčkách a transmembránových oblastech NK-1. Vazba SP na NK -1R má za následek internalizaci mechanismem závislým na klatrinu na okyselené endozomy, kde se komplex disociuje. Následně je SP degradován a NK-1R je znovu exprimován na buněčném povrchu.
Látka P a receptor NK1 jsou v mozku široce distribuovány a nacházejí se v oblastech mozku, které jsou specifické pro regulaci emocí ( hypotalamus , amygdala a periaqueduktální šedá ). Nacházejí se v těsném spojení se serotoninem (5-HT) a neurony obsahujícími norepinefrin, které jsou zaměřeny v současné době používanými antidepresivy. Promotor SP receptoru obsahuje oblasti citlivé na cAMP , AP-1 , AP-4 , CEBPB a epidermální růstový faktor . Protože tyto oblasti souvisejí s komplexními signálními transdukčními cestami zprostředkovanými cytokiny , bylo navrženo, že cytokiny a neurotropní faktory mohou indukovat NK-1. Také SP může indukovat cytokiny, které jsou schopné indukovat transkripční faktory NK-1.
Funkce
Přehled
Látka P („P“ znamená „Preparation“ nebo „Powder“) je neuropeptid - ale pouze nominálně, protože je všudypřítomný. Jeho receptor - neurokinin typu 1 - je distribuován přes cytoplazmatické membrány mnoha buněčných typů (neurony, glia, endotelie kapilár a lymfatik, fibroblasty, kmenové buňky, bílé krvinky) v mnoha tkáních a orgánech. SP zesiluje nebo vzrušuje většinu buněčných procesů.
Látka P je klíčovým prvním reagujícím na většinu škodlivých/extrémních podnětů (stresorů), tj. Těch, které mohou narušit biologickou integritu. SP je tedy považován za systém okamžité obrany, stresu, opravy a přežití. Molekula, která je rychle inaktivována (nebo někdy dále aktivována peptidázami), se rychle uvolňuje - opakovaně a chronicky, jak je zaručeno, v přítomnosti stresoru. Unikátní mezi biologickými procesy, uvolňování SP (a exprese jeho NK1 receptoru (prostřednictvím autokrinních, parakrinních a endokrinních procesů)) nemusí přirozeně ustupovat u onemocnění označených chronickým zánětem (včetně rakoviny). SP nebo jeho NK1R, stejně jako podobné neuropeptidy, se zdají být životně důležité cíle schopné uspokojit mnoho nesplněných lékařských potřeb. Neúspěch klinického důkazu koncepčních studií, jejichž cílem je potvrdit různé preklinické predikce účinnosti, je v současné době zdrojem frustrace a zmatku mezi biomedicínskými výzkumníky.
Vazodilatace
Látka P je účinný vazodilatátor . Látka indukovaná vazodilatace P závisí na uvolňování oxidu dusnatého . Látka P se podílí na vazodilataci zprostředkované reflexem axonu na lokální zahřívání a reakci wheal and flare. Bylo prokázáno, že vazodilatace na látku P je závislá na receptoru NK1 umístěném na endotelu. Na rozdíl od jiných neuropeptidů studovaných na lidské kůži bylo zjištěno, že vazodilatace indukovaná látkou P během kontinuální infuze klesá. To pravděpodobně naznačuje internalizaci neurokininu-1 (NK1). Jak je typické pro mnoho vazodilatancií, má také bronchokonstrikční vlastnosti, které se podávají prostřednictvím nadrenergního, neholinergního nervového systému (větev vagového systému).
Zánět
SP iniciuje expresi téměř všech známých imunologických chemických poslů (cytokinů). Také většina cytokinů naopak indukuje SP a receptor NK1. SP je zvláště excitační pro růst a množení buněk, a to prostřednictvím obvyklých i onkogenních faktorů. SP je spouštěčem nevolnosti a zvracení , látka P a další senzorické neuropeptidy se mohou uvolňovat z periferních terminálů senzorických nervových vláken v kůži, svalech a kloubech. Navrhuje se, aby se toto uvolňování podílelo na neurogenním zánětu , což je lokální zánětlivá reakce na určité typy infekce nebo poranění.
Bolest
Předklinické údaje podporují představu, že látka P je důležitým prvkem vnímání bolesti. Předpokládá se, že senzorická funkce látky P souvisí s přenosem informací o bolesti do centrálního nervového systému . Látka P koexistuje s excitačním neurotransmiterem glutamátem v primárních aferentech, které reagují na bolestivou stimulaci. Látka P a další senzorické neuropeptidy mohou být uvolňovány z periferních terminálů senzorických nervových vláken v kůži, svalech a kloubech. Navrhuje se, aby se toto uvolňování podílelo na neurogenním zánětu , což je lokální zánětlivá reakce na určité typy infekce nebo poranění. Bohužel důvody, proč NK1RA selhávaly jako účinná analgetika v dobře vedeném klinickém důkazu koncepčních studií, zatím nebyly přesvědčivě objasněny.
Nálada, úzkost, učení
Látka P je spojována s regulací poruch nálady , úzkosti , stresu , posílení , neurogeneze , respiračního rytmu, neurotoxicity , bolesti a nocicepce . V roce 2014 bylo zjištěno, že látka P hraje roli v agresi mužských ovocných mušek.
Zvracení
Centrum zvracení v dřeni , nazývané Area Postrema , obsahuje vysoké koncentrace látky P a jejího receptoru, kromě dalších neurotransmiterů, jako je cholin , histamin , dopamin , serotonin a opioidy . Jejich aktivace stimuluje zvracení. Existují různé emetické dráhy a zdá se, že látka P/NK1R je v konečné společné cestě k regulaci zvracení.
Buněčný růst, proliferace, angiogeneze a migrace
Výše uvedené procesy jsou nedílnou součástí integrity a opravy tkáně. O látce P je známo, že stimuluje růst buněk v normálních kulturách a kulturách rakovinných buněčných linií, a bylo ukázáno, že látka P může podporovat hojení ran nehojících se vředů u lidí. SP a jeho indukované cytokiny podporují množení buněk potřebných pro opravu nebo výměnu, růst nových krevních cév a „luskovité lusky“ na buňkách (včetně rakovinných buněk), které jim propůjčují mobilitu a metastázy. Bylo navrženo, že rakovina využívá SP-NK1R k progresi a metastázování a že NK1RA mohou být užitečné při léčbě několika typů rakoviny.
Klinický význam SP-NK1R
Kvantifikace při nemoci
Zvýšení SP, plazmy nebo tkáně SP a/nebo jeho receptoru (NK1R) bylo spojeno s mnoha nemocemi: srpkovitou krizí; zánětlivé onemocnění střev; těžká deprese a související poruchy; fibromyalgie; revmatologické; a infekce, jako je HIV/AIDS a respirační syncyciální virus, stejně jako u rakoviny. Při testování na lidech je pozorovaná variabilita koncentrací SP velká a v některých případech je metodika testu diskutabilní. Koncentrace SP zatím nelze použít k diagnostice klinického onemocnění ani ke stanovení závažnosti onemocnění. Dosud není známo, zda změny koncentrace SP nebo hustoty jejích receptorů jsou příčinou jakékoli dané nemoci nebo účinkem.
Blokáda onemocnění s chronickou imunologickou složkou
Jak je stále více dokumentováno, systém SP-NK1R indukuje nebo moduluje mnoho aspektů imunitní odpovědi, včetně produkce a aktivace WBC a exprese cytokinů, recipročně mohou cytokiny indukovat expresi SP a jeho NK1R. V tomto smyslu u nemocí, u kterých byla identifikována nebo silně podezřelá prozánětlivá složka a u nichž současná léčba chybí nebo je třeba je zlepšit, se nadále zaměřuje zrušení strategie SP-NK1 jako léčebná strategie. V současné době je v tomto ohledu jedinou zcela vyvinutou dostupnou metodou antagonismus (blokáda, inhibice) receptoru preferujícího SP, tj. Léky známými jako antagonisté neurokininu typu 1 (také nazývaní: antagonisté SP nebo antagonisté tachykininu.) Jedním z takových léků je aprepitant k prevenci nevolnosti a zvracení, které doprovází chemoterapii, typicky pro rakovinu. S výjimkou nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií jsou patofyziologické základy mnoha níže uvedených skupin nemocí, u nichž byly NK1RA studovány jako terapeutická intervence, v různém rozsahu předpokládané, že jsou zahájeny nebo rozvíjeny chronickým -homeostatická zánětlivá reakce.
Dermatologické poruchy: ekzém/psoriáza, chronické svědění
Bylo zjištěno, že vysoké hladiny BDNF a látky P jsou spojeny se zvýšeným svěděním ekzému .
Infekce: HIV-AIDS, spalničky, RSV, další
Úloha SP při HIV-AIDS byla dobře zdokumentována. K prokázání plné účinnosti jsou nutné vyšší dávky aprepitantu, než byly dosud testovány. Respirační syncyciální a příbuzné viry se zdají upregulovat receptory SP a studie na potkanech naznačují, že NK1RA mohou být užitečné při léčbě nebo omezování dlouhodobých následků těchto infekcí.
Entamoeba histolytica je jednobuněčný parazitický prvok, který infikuje dolní gastrointestinální trakt člověka. Příznaky infekce jsou průjem , zácpa a bolest břicha . Bylo zjištěno, že tento protozoan vylučuje serotonin a také látku P a neurotensin .
Zánětlivé onemocnění střev (IBD)/cystitida
I přes silné preklinické zdůvodnění byly snahy prokázat účinnost antagonistů SP u zánětlivých onemocnění neproduktivní. Studie u žen s IBS potvrdila, že antagonista NK1RAs byl anxiolytický.
Nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií
V souladu se svou rolí jako obranný systém první linie se SP uvolňuje, když se toxické látky nebo jedy dostanou do kontaktu s řadou receptorů na buněčných prvcích v spouštěcí zóně chemoreceptoru , která se nachází v podlaze čtvrté komory mozku ( oblast postrema ). SP se pravděpodobně uvolňuje v jádru solitárního traktu nebo kolem něj po integrované aktivitě signalizace dopaminového , serotoninového , opioidního a/nebo acetylcholinového receptoru. NK1R jsou stimulovány. Na druhé straně se spouští poměrně složitý reflex zahrnující kraniální nervy, které slouží k dýchání, retroperistaltiku a obecný autonomní výboj. Říká se, že působení aprepitantu je zcela centrální, což vyžaduje průchod léčiva do centrálního nervového systému. Avšak vzhledem k tomu, že NK1R nejsou chráněny hematoencefalickou bariérou v oblasti postrema těsně sousedící s neuronálními strukturami v medulle, a aktivitou sendidu (NK1RA na bázi peptidu) proti zvracení vyvolanému cisplatinou u fretky. Je pravděpodobné, že určitá periferní expozice přispívá k antiemetickým účinkům, i když v klinickém prostředí prostřednictvím vagálních terminálů.
Další nálezy
Přecitlivělost na denervaci
Když je ztracena inervace nervových zakončení látky P, postsynaptické buňky kompenzují ztrátu adekvátního neurotransmiteru zvýšením exprese postsynaptických receptorů. To nakonec vede ke stavu známému jako denenzační přecitlivělost, protože postsynaptické nervy se stanou přecitlivělé na jakékoli uvolňování látky P do synaptické štěrbiny.
Mužská agrese
V roce 2014 byl navržen odkaz na mužskou agresi. Jeden výzkumný tým našel korelaci u mužských ovocných mušek a diskutoval o ní jako o možnosti u jiných druhů, dokonce i u lidí. Stopy nalezené v mozku ovocných mušek by mohly vést k dalšímu výzkumu, který odhalí úlohu látky P v podobném chování u těchto jiných druhů.
Reference
externí odkazy
- Russell J (2001-09-14). „Neurochemická látka P je klíčem k porozumění procesu bolesti“ . Knihovna fibromyalgie . ProHealth.com . Citováno 2008-11-01 .
- Fight Club for Flies video , Science Take, New York Times, 3. února 2014