Hormony štítné žlázy - Thyroid hormones

Thyroid-stimulating hormone Thyrotropin-releasing hormone Hypothalamus Anterior pituitary gland Negative feedback Thyroid gland Thyroid hormones Catecholamine Metabolism
Systém štítné žlázy hormonů štítné žlázy T 3 a T 4

Hormony štítné žlázy jsou dva hormony produkované a uvolňované štítnou žlázou , a to trijodtyronin ( T 3 ) a tyroxin ( T 4 ). Jsou to hormony na bázi tyrosinu , které jsou primárně zodpovědné za regulaci metabolismu . T 3 a T 4 jsou částečně složeny z jódu . Nedostatek jódu vede ke snížení produkce T 3 a T 4 , zvětšuje tkáň štítné žlázy a způsobí onemocnění známé jako jednoduchá struma .

Hlavní formou hormonu štítné žlázy v krvi je tyroxin (T 4 ), který má delší poločas než T 3 . U lidí je poměr T 4 k T 3 uvolněnému do krve přibližně 14: 1. T 4 je přeměněn na aktivní T 3 (třikrát až čtyřikrát silnější než T 4 ) v buňkách podle deiodinases (5'-deiodinase). Ty se dále zpracovávají dekarboxylací a deiodací za vzniku jodthyronaminu ( T 1 a ) a tyronaminu ( T 0 a ). Všechny tři izoformy deiodinases jsou selen -obsahující enzymy, čímž se dietní selen je nezbytný pro T 3 produkci.

Americký chemik Edward Calvin Kendall byl zodpovědný za izolaci tyroxinu v roce 1915. V roce 2018 byl levothyroxin , vyráběná forma tyroxinu, druhým nejčastěji předepisovaným lékem ve Spojených státech s více než 105  miliony předpisů. Levothyroxin je na seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace .

Funkce

Hormony štítné žlázy působí na téměř každou buňku v těle. Působí na zvýšení bazální metabolické rychlosti , ovlivňuje syntézu bílkovin , pomáhá regulovat růst dlouhých kostí (synergie s růstovým hormonem ) a nervové zrání a zvyšuje citlivost těla na katecholaminy (jako je adrenalin ) tolerancí . Hormony štítné žlázy jsou nezbytné pro správný vývoj a diferenciaci všech buněk lidského těla. Tyto hormony také regulují metabolismus bílkovin , tuků a uhlohydrátů , což ovlivňuje, jak lidské buňky využívají energetické sloučeniny. Stimulují také metabolismus vitamínů. Syntézu hormonů štítné žlázy ovlivňuje řada fyziologických a patologických podnětů.

Hormon štítné žlázy vede k tvorbě tepla u lidí. Nicméně, thyronamines fungují přes nějaký neznámý mechanismus pro inhibici neuronální aktivity; To hraje důležitou roli v režimu spánku cyklech savců a línání chování ptáků . Jedním z účinků podávání tyronaminů je prudký pokles tělesné teploty .

Lékařské použití

Oba T 3 a T 4 se používají k léčbě nedostatku hormonu štítné žlázy ( hypotyreóza ). Oba jsou dobře absorbovány žaludkem, takže je lze podávat perorálně. Levothyroxin je farmaceutický název vyráběné verze T 4 , která je metabolizována pomaleji než T 3, a proto obvykle vyžaduje podávání pouze jednou denně. Přírodní vysušené hormony štítné žlázy jsou odvozeny z prasečích štítných žláz a jsou "přirozenou" léčbou hypotyreózy obsahující 20% T 3 a stopy T 2 , T 1 a kalcitoninu . K dispozici jsou také syntetické kombinace T 3 / T 4 v různých poměrech (např liotrix ) a čistý-T 3 léky (INN: liothyronine ). Prvním vyzkoušeným léčebným postupem je obvykle sodná sůl levothyroxinu. Někteří pacienti mají pocit, že si lépe vedou na vysušené hormony štítné žlázy; toto je však založeno na neoficiálních důkazech a klinické studie neprokázaly žádný přínos oproti biosyntetickým formám. Uvádí se, že tablety štítné žlázy mají různé účinky, což lze přičíst rozdílu v torzních úhlech obklopujících reakční místo molekuly.

Thyronaminy zatím nemají žádné lékařské využití, i když jejich použití bylo navrženo pro kontrolovanou indukci hypotermie , která způsobuje, že mozek vstoupí do ochranného cyklu, což je užitečné při prevenci poškození během ischemického šoku .

Syntetický tyroxin poprvé úspěšně vyrobili Charles Robert Harington a George Barger v roce 1926.

Formulace

Struktura ( S ) -thyroxinu (T 4 ).
( S ) -triiodothyronin (T 3 , také nazývaný liothyronin ).

Většina lidí je léčena levothyroxinem nebo podobným syntetickým hormonem štítné žlázy. Různé polymorfy sloučeniny mají různou rozpustnost a účinnost. Kromě toho jsou stále k dispozici přírodní doplňky hormonů štítné žlázy ze sušených tyroidů zvířat. Levothyroxin obsahuje pouze T 4, a je proto do značné míry neúčinný u pacientů, kteří nejsou schopni převést T 4 na T 3 . Tito pacienti se mohou rozhodnout užívat přirozený hormon štítné žlázy, protože obsahuje směs T 4 a T 3 , nebo alternativně doplnit léčbu syntetickým T 3 . V těchto případech je preferován syntetický liothyronin kvůli potenciálním rozdílům mezi přírodními produkty štítné žlázy. Některé studie ukazují, že smíšená terapie je prospěšná pro všechny pacienty, ale přidání lyothyroninu má další vedlejší účinky a léčba by měla být hodnocena individuálně. Některé přírodní značky hormonů štítné žlázy jsou schváleny FDA, ale některé ne. Hormony štítné žlázy jsou obecně dobře snášeny. Hormony štítné žlázy obvykle nejsou nebezpečné pro těhotné ženy nebo kojící matky, ale měly by být podávány pod dohledem lékaře. Ve skutečnosti, pokud je žena s hypotyreózou ponechána bez léčby, její dítě je vystaveno vyššímu riziku vrozených vad. Když je těhotná, žena s nízko fungující štítnou žlázou bude také muset zvýšit dávku hormonu štítné žlázy. Jednou výjimkou je, že hormony štítné žlázy mohou zhoršit srdeční stavy, zvláště u starších pacientů; lékaři proto mohou tyto pacienty zahájit nižší dávkou a propracovat k větší, aby se vyhnuli riziku infarktu.

Metabolismus štítné žlázy

Centrální

Syntéza hormonů štítné žlázy, jak je vidět na individuální folikulárních buněk štítné žlázy :
- Thyroglobulin je syntetizován v hrubém endoplazmatickém retikulu a navazuje na sekreční dráhu pro vstup do koloid v lumen folikulu štítné žlázy podle exocytózou .
- Mezitím, sodík-jodid (Na / I) symporter čerpadla jodid (I - ) aktivně do buňky, které již dříve překročil endotelu tím do značné míry neznámými mechanismy.
- Tento jodid vstupuje do folikulárního lumenu z cytoplazmy transportérem pendrinem , údajně pasivním způsobem.
- V koloidu je jodid (I - ) oxidován na jód (I 0 ) enzymem zvaným tyroidní peroxidáza .
- Jód (I 0 ) je velmi reaktivní a joduje tyreoglobulin na tyrosylové zbytky v jeho proteinovém řetězci (celkem obsahuje přibližně 120 tyrosylových zbytků).
- V konjugaci jsou sousední tyrosylové zbytky spárovány dohromady.
- Thyroglobulin znovu vstupuje do folikulární buňky endocytózou .
- Proteolýza různými proteázami uvolňuje molekuly tyroxinu a trijodthyroninu
- Efektivní tok tyroxinu a trijodthyroninu z folikulárních buněk, který se zdá být do značné míry prostřednictvím monokarboxylátového transportéru (MCT) 8 a 10 , a vstup do krve.

Hormony štítné žlázy (T 4 a T 3 ) jsou produkovány z folikulárních buněk z štítné žlázy a jsou regulovány TSH byla vyrobena thyrotropes z přední hypofýzy žláza. Účinky T 4 in vivo jsou zprostředkovány T 3 (T 4, se převede na T 3 v cílových tkáních). T 3 je třikrát až pětkrát aktivnější než T 4 .

Thyroxin (3,5,3 ', 5'-tetrajodthyronin) je produkován folikulárními buňkami štítné žlázy. Vyrábí se jako prekursoru thyroglobulin (to není stejné, jako thyroxin vázající globulin (TBG)), který je štěpen enzymy k produkci aktivní T 4 .

Kroky v tomto procesu jsou následující:

  1. Na + /I - symportér transportuje dva sodíkové ionty přes bazální membránu folikulárních buněk spolu s jodidovým iontem. Toto je sekundární aktivní transportér, který využívá koncentrační gradient Na + k pohybu I - proti jeho koncentračnímu gradientu.
  2. I - je pendrinem přesunuto přes apikální membránu do koloidu folikulu .
  3. Tyroperoxidáza oxiduje dva I - za vzniku I 2 . Jodid je nereaktivní a v dalším kroku je zapotřebí pouze reaktivnější jód.
  4. Tyroperoxidáza joduje tyrosylové zbytky thyreoglobulinu v koloidu. Thyroglobulin byl syntetizován v ER folikulární buňky a secernován do koloidu.
  5. Jodovaný thyroglobulin váže megalin pro endocytózu zpět do buňky.
  6. Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) uvolněný z přední hypofýzy (také známý jako adenohypofýza) váže receptor TSH ( receptor spojený s proteinem G s ) na bazolaterální membránu buňky a stimuluje endocytózu koloidu.
  7. Endocytované vezikuly fúzují s lysozomy folikulární buňky. Lyzosomální enzymy štěpí T 4 z jodovaného tyreoglobulinu.
  8. Hormony štítné žlázy procházejí membránou folikulárních buněk směrem ke cévám neznámým mechanismem. Učebnice uvádějí, že hlavním dopravním prostředkem je difúze , ale nedávné studie ukazují, že transport monokarboxylátových transportérů (MCT) 8 a 10 hraje hlavní roli v odtoku hormonů štítné žlázy z buněk štítné žlázy.

Thyroglobulin (Tg) je 660 kDa , dimerní protein produkovaný folikulárními buňkami štítné žlázy a používaný výhradně ve štítné žláze. Thyroxin se vyrábí připojením atomů jodu ke kruhovým strukturám tyrosinových zbytků tohoto proteinu ; thyroxin (T 4 ) obsahuje čtyři atomy jódu, zatímco trijodthyronin (T 3 ), jinak identický s T 4 , má o jeden atom jodu méně na molekulu. Protein thyreoglobulinu tvoří přibližně polovinu obsahu bílkovin ve štítné žláze. Každá molekula thyroglobulinu obsahuje přibližně 100–120 tyrosinových zbytků, z nichž malý počet (<20) podléhá jodaci katalyzované thyroperoxidázou . Stejný Enzym pak katalyzuje „spojka“ z jednoho modifikovaného tyrosinu s jiným, pomocí radikálového zprostředkované reakce, a když se tyto jodované bicyklické jsou molekuly uvolní hydrolýzou proteinu, T 3 a T 4 jsou výsledkem. Proto každá molekula proteinu thyroglobulinu nakonec poskytuje velmi malá množství hormonu štítné žlázy (experimentálně bylo pozorováno řádově 5–6 molekul buď T 4 nebo T 3 na původní molekulu thyreoglobulinu).

Přesněji řečeno, monoatomická aniontová forma jódu, jodid (I - ), je aktivně absorbována z krevního oběhu procesem nazývaným jodidové zachycování . V tomto procesu je sodík kotransportován jodidem z bazolaterální strany membrány do buňky a poté koncentrován ve folikulech štítné žlázy na přibližně třicetinásobek jeho koncentrace v krvi. Poté, v první reakci katalyzované enzymem tyroperoxidázou , jsou zbytky tyrosinu v proteinu tyreoglobulinu jodovány na jejich fenolové kruhy, v jedné nebo obou polohách orto vůči fenolické hydroxylové skupině , čímž se získá monoiodotyrosin (MIT) a diiodotyrosin (DIT), resp. To zavede 1–2 atomy prvku jodu , kovalentně vázaného, ​​na zbytek tyrosinu. Další společné spojení dvou plně jodovaných tyrosinových zbytků, rovněž katalyzované tyroperoxidázou, poskytne peptidový (stále na peptid vázaný) prekurzor tyroxinu a spojením jedné molekuly MIT a jedné molekuly DIT se získá srovnatelný prekurzor trijodthyroninu :

  • peptidický MIT + peptidický DIT → peptidový trijodthyronin (nakonec uvolněn jako trijodtyronin, T 3 )
  • 2 peptidické DIT → peptidový tyroxin (nakonec uvolněn jako tyroxin, T 4 )

(Spojení DIT na MIT v opačném pořadí poskytne látku rT 3 , která je biologicky neaktivní.) Hydrolýza (štěpení na jednotlivé aminokyseliny) modifikovaného proteinu proteázami pak uvolní T 3 a T 4 , stejně jako ne -vázané deriváty tyrosinu MIT a DIT. Hormony T 4 a T 3 jsou biologicky aktivními látkami ústředními v metabolické regulaci.

Obvodový

Předpokládá se, že tyroxin je prohormon a rezervoár nejaktivnějšího a hlavního hormonu štítné žlázy T 3 . T 4 se v tkáních podle potřeby převádí jodothyronin deiodinázou . Nedostatek deiodinázy může napodobovat hypotyreózu v důsledku nedostatku jódu. T 3 je aktivnější než T 4 , i když je přítomen v menším množství než T 4 .

Zahájení produkce u plodů

Hormon uvolňující thyrotropin (TRH) se uvolňuje z hypotalamu o 6-8 týdnů a sekrece hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) z hypofýzy plodu je patrná do 12 týdnů těhotenství a produkce tyroxinu (T 4 ) plodu dosahuje klinicky významné na úrovni 18–20 týdnů. Fetální trijodthyroninu (T 3 ) zůstává nízká (méně než 15 ng / dl) až do 30 týdnů těhotenství, a zvyšuje se na 50 ng / dl v termínu. Fetální soběstačnost hormonů štítné žlázy chrání plod před např. Abnormalitami vývoje mozku způsobenými hypotyreózou matky.

Nedostatek jódu

Pokud je nedostatek dietního jódu , štítná žláza nebude schopna vytvářet hormony štítné žlázy. Nedostatek hormonů štítné žlázy povede ke snížení negativní zpětné vazby na hypofýzu, což povede ke zvýšené produkci hormonu stimulujícího štítnou žlázu , což způsobí zvětšení štítné žlázy (výsledný zdravotní stav se nazývá endemický koloidní strum ; viz struma ). To má za následek zvýšení schopnosti štítné žlázy zachytit více jodidu, kompenzovat nedostatek jódu a umožnit mu produkovat dostatečné množství hormonu štítné žlázy.

Cirkulace a doprava

Plazmový transport

Většina hormonu štítné žlázy cirkulujícího v krvi je vázána na transportní proteiny a jen velmi malá část je nevázaná a biologicky aktivní. Měření koncentrací volných hormonů štítné žlázy je proto pro diagnostiku důležité, zatímco měření celkových hladin může být zavádějící.

Hormon štítné žlázy v krvi je obvykle distribuován následovně:

Typ Procento
vázán na globulin vázající tyroxin (TBG) 70%
vázán na transthyretin nebo „prealbumin vázající tyroxin“ (TTR nebo TBPA) 10–15%
albumin 15–20%
nevázaný T 4 (fT 4 ) 0,03%
nevázaný T 3 (fT 3 ) 0,3%

Přesto, že lipofilní, T 3 a T 4 přes buněčnou membránu pomocí nosiče zprostředkovanou dopravy, která je ATP-dependentní.

T 1 a a T 0 a jsou kladně nabité a nepřekračují membránu; věří se, že fungují prostřednictvím receptoru TAAR1 spojeného se stopovým aminem, TAR1, TA1), receptoru spojeného s G-proteinem umístěného v cytoplazmě .

Dalším kritickým diagnostickým nástrojem je měření množství přítomného hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH).

Transport membrány

Na rozdíl od obecné víry hormony štítné žlázy nemohou procházet buněčnými membránami pasivně jako jiné lipofilní látky. Jód v o -poloze činí fenolickou OH -skupinu kyselejší, což má za následek fyziologický pH záporný náboj. U lidí však bylo identifikováno nejméně 10 různých aktivních, energeticky závislých a geneticky regulovaných transportérů jodothyroninu . Zaručují, že intracelulární hladiny hormonů štítné žlázy jsou vyšší než v krevní plazmě nebo intersticiálních tekutinách .

Intracelulární transport

Málo je známo o intracelulární kinetice hormonů štítné žlázy. Nedávno však bylo možné prokázat, že krystalický CRYM váže 3,5,3'-trijodtyronin in vivo.

Mechanismus účinku

Hormony štítné žlázy fungují prostřednictvím dobře prostudované sady jaderných receptorů , nazývaných receptory hormonů štítné žlázy . Tyto receptory spolu s molekulami korepresoru vážou v blízkosti genů oblasti DNA zvané elementy odezvy hormonů štítné žlázy (TRE). Tento komplex receptor-corepressor-DNA může blokovat transkripci genu. Trijodthyronin (T 3 ), což je aktivní forma tyroxinu (T 4 ), se dále váže na receptory. Reakce katalyzovaná deiodinázou odstraní atom jodu z 5 'polohy vnějšího aromatického kruhu struktury tyroxinu (T 4 ). Když trijodthyronin (T 3 ) váže receptor, indukuje konformační změnu v receptoru a vytlačuje korepresor z komplexu. To vede k náboru koaktivátorových proteinů a RNA polymerázy , což aktivuje transkripci genu. Ačkoli tento obecný funkční model má značnou experimentální podporu, zůstává mnoho otevřených otázek.

Nověji byl získán genetický důkaz pro druhý mechanismus působení hormonů štítné žlázy zahrnující jeden ze stejných jaderných receptorů, TRβ, působící rychle v cytoplazmě prostřednictvím PI3K . Tento mechanismus je zachován u všech savců, ale ne u ryb nebo obojživelníků, a reguluje vývoj mozku a metabolismus dospělých. Samotný mechanismus paralelizuje působení jaderného receptoru v jádře: v nepřítomnosti hormonu se TRβ váže na PI3K a inhibuje jeho aktivitu, ale když se hormon váže na komplex, disociuje, aktivita PI3K se zvyšuje a receptor vázaný na hormony difunduje do jádra .

Tyroxin, jód a apoptóza

Thyroxin a jód stimulují velkolepou apoptózu buněk larválních žaber, ocasu a ploutví při metamorfóze obojživelníků a stimulují vývoj jejich nervového systému a přeměňují vodní, vegetariánskou pulci na suchozemskou masožravou žábu. Žába obojživelníků Xenopus laevis ve skutečnosti slouží jako ideální modelový systém pro studium mechanismů apoptózy.

Účinky trijodthyroninu

Účinky trijodthyroninu (T 3 ), což je metabolicky aktivní forma:

  • Zvyšuje srdeční výdej
  • Zvyšuje srdeční frekvenci
  • Zvyšuje rychlost ventilace
  • Zvyšuje bazální rychlost metabolismu
  • Potencuje účinky katecholaminu (tj. Zvyšuje aktivitu sympatiku)
  • Potencuje vývoj mozku
  • U žen zahušťuje endometrium
  • Zvyšuje katabolismus bílkovin a sacharidů

Měření

Další informace: Testy funkce štítné žlázy

Trijodtyronin (T3) a tyroxin (T4) lze měřit jako volný T3 a volný T4 , což jsou ukazatele jejich aktivit v těle. Mohou být také měřeny jako celkový T3 a celkový T4 , které závisí na množství, které je vázáno na globulin vázající tyroxin (TBG). Souvisejícím parametrem je volný index tyroxinu , což je celkový T4 vynásobený příjmem hormonu štítné žlázy , což je zase míra nevázaného TBG. Poruchy štítné žlázy lze navíc detekovat prenatálně pomocí pokročilých zobrazovacích technik a testování hladin fetálních hormonů.

Související nemoci

Nadbytek i nedostatek tyroxinu může způsobit poruchy.

  • Hypertyreóza (příkladem je Gravesova choroba ) je klinický syndrom způsobený nadbytkem cirkulujícího volného tyroxinu, volného trijodthyroninu nebo obojího. Jedná se o běžnou poruchu, která postihuje přibližně 2% žen a 0,2% mužů. Tyreotoxikóza se často používá zaměnitelně s hypertyreózou, ale existují jemné rozdíly. Ačkoli tyreotoxikóza také odkazuje na zvýšení cirkulujících hormonů štítné žlázy, může to být způsobeno příjmem tablet tyroxinu nebo nadměrně aktivní štítnou žlázou, zatímco hypertyreóza se týká pouze nadměrně aktivní štítné žlázy.
  • Hypotyreóza (příkladem je Hashimotova tyreoiditida ) je případ, kdy existuje nedostatek tyroxinu, trijodthyroninu nebo obojího.
  • Klinická deprese může být někdy způsobena hypotyreózou. Některé výzkumy ukázaly, že T 3 se nachází ve spojích synapsí a reguluje množství a aktivitu serotoninu , norepinefrinu a kyseliny y-aminomáselné (GABA) v mozku .
  • Vypadávání vlasů může být někdy přičítáno nesprávné funkci T 3 a T 4 . Může být ovlivněn normální cyklus růstu vlasů, který naruší růst vlasů.
  • Nadbytek i nedostatek štítné žlázy může způsobit kardiovaskulární poruchy nebo zhoršit již existující stavy. Souvislost mezi nadbytkem a nedostatkem hormonu štítné žlázy v podmínkách, jako jsou arytmie, srdeční selhání a aterosklerotická vaskulární onemocnění, se vytváří již téměř 200 let.

Předčasné porody mohou trpět neurovývojovými poruchami kvůli nedostatku mateřských hormonů štítné žlázy v době, kdy jejich vlastní štítná žláza není schopna uspokojit jejich postnatální potřeby. Rovněž při normálním těhotenství jsou přiměřené hladiny mateřského hormonu štítné žlázy životně důležité pro zajištění dostupnosti hormonů štítné žlázy pro plod a jeho vyvíjející se mozek. Vrozená hypotyreóza se vyskytuje u každého 1 z 1600–3 400 novorozenců, přičemž většina se rodí bez příznaků a vyvíjejí se související příznaky týdny po porodu.

Léky proti štítné žláze

Příjem jodu proti koncentračnímu gradientu je zprostředkován symporterem sodíku a jodu a je spojen s sodno-draselnou ATPázou . Chloristan a thiokyanát jsou léky, které mohou v tomto bodě konkurovat jódu. Sloučeniny jako goitrin , karbimazol , methimazol , propylthiouracil mohou snižovat produkci hormonů štítné žlázy interferencí s oxidací jodu.

Viz také

Reference

externí odkazy

Léčba hormonů štítné žlázy při onemocnění štítné žlázy