Kináza A tropomyosinového receptoru - Tropomyosin receptor kinase A
Tropomyosin kinázu ( TrkA ), také známý jako vysoce afinitní receptor nervového růstového faktoru , neurotropní tyrosin kinázy receptorového typu 1 nebo TRK1-transformující tyrosinkinázy protein je protein, který u lidí je kódován NTRK1 genem .
Tento gen kóduje člena rodiny receptorů neurotrofní tyrosinkinázy (NTKR) . Tato kináza je receptor vázaný na membránu, který po navázání neurotrofinu sám fosforyluje ( autofosforylace ) a členy dráhy MAPK . Přítomnost této kinázy vede k diferenciaci buněk a může hrát roli ve specifikaci podtypů senzorických neuronů. Mutace v tomto genu jsou spojeny s vrozenou necitlivostí na bolest s anhidrózou , sebepoškozujícím chováním, mentálním postižením a/nebo kognitivní poruchou a některými druhy rakoviny . Byly nalezeny alternativní transkripční sestřihové varianty tohoto genu, ale dosud byly charakterizovány pouze tři.
Funkce a interakce s NGF
TrkA je katalytický receptor s vysokou afinitou pro neurotrofin , nervový růstový faktor nebo „NGF“. Jako kináza TrkA zprostředkovává mnohočetné efekty NGF, které zahrnují neuronální diferenciaci , nervovou proliferaci, odpověď nociceptoru a vyhýbání se programované buněčné smrti .
Vazba NGF na TrkA vede k ligerem indukované dimerizaci a navrhovaným mechanismem, kterým tento receptor a ligand interagují, je to, že dva receptory TrkA se sdružují s jediným ligandem NGF. Tato interakce vede k zesíťujícímu dimernímu komplexu, kde jsou části domén vázajících ligand na TrkA spojeny s jejich příslušnými ligandy. TrkA má na své extracelulární části pět vazebných domén a doména TrkA-d5 se skládá do domény podobné imunoglobulinu, která je kritická a adekvátní pro vazbu NGF. Poté, co byl komplex NGF/TrkA bezprostředně vázán NGF, je přiveden ze synapsí do těla buňky prostřednictvím endocytózy, kde poté aktivuje transkripční program závislý na NGF. Po aktivaci jsou tyrosinové zbytky fosforylovány v cytoplazmatické doméně TrkA a tyto zbytky pak získávají signální molekuly po několika cestách, které vedou k diferenciaci a přežití neuronů. Tento komplex působí na podporu růstu dvěma cestami - Ras/MAPK a PI3K/Akt .
Členové rodiny
Tři transmembránové receptory TrkA, TrkB a TrkC (kódované geny NTRK1, NTRK2, respektive NTRK3) tvoří rodinu receptorů Trk. Tato rodina receptorů je aktivována proteinovými nervovými růstovými faktory nebo neurotrofiny. Existují také další neurotrofické faktory strukturálně související s NGF: BDNF (pro neurotrofický faktor odvozený z mozku), NT-3 (pro neurotrofin-3) a NT-4 (pro neurotrofin-4). Zatímco TrkA zprostředkovává účinky NGF, TrkB je vázán a aktivován BDNF , NT-4 a NT-3. Dále se TrkC váže a je aktivován NT-3. V jedné studii byl gen Trk odstraněn z kmenových buněk embryonálních myší, což vedlo k závažnému neurologickému onemocnění, což způsobilo, že většina myší zemřela jeden měsíc po narození. Trk je tedy mediátorem vývojových a růstových procesů NGF a hraje klíčovou roli ve vývoji nervového systému v mnoha organismech.
Kromě TrkA existuje ještě jeden NGF receptor, nazývaný „ LNGFR “ (pro „ receptor s nízkou afinitou nervového růstového faktoru “). Na rozdíl od TrkA hraje LNGFR v biologii NGF poněkud méně jasnou roli. Někteří vědci prokázali, že se LNGFR váže a slouží jako „dřez“ neurotrofinů. Buňky, které exprimují receptory LNGFR i Trk, by proto mohly mít větší aktivitu - protože mají vyšší „mikrokoncentraci“ neurotropinu. Ukázalo se však také, že v nepřítomnosti společně exprimovaného TrkA může LNGFR signalizovat buněčnou smrt prostřednictvím apoptózy-takže buňky exprimující LNGFR v nepřítomnosti receptorů Trk mohou spíše zemřít než žít v přítomnosti neurotropinu.
Role v nemoci
Existuje několik studií, které zdůrazňují roli TrkA v různých nemocech. V jedné studii provedené na dvou modelech potkanů vedla inhibice TrkA pomocí AR786 ke snížení otoku kloubů, poškození kloubů a bolesti způsobené zánětlivou artritidou . Blokování vazby NGF tedy umožňuje zmírnění vedlejších účinků dědičné artritidy, což potenciálně zdůrazňuje model na pomoc lidské zánětlivé artritidě.
V jedné studii provedené na pacientech s funkční dyspepsií vědci zjistili významné zvýšení TrkA a nervového růstového faktoru v žaludeční sliznici. Zvýšení TrkA a nervového růstového faktoru je spojeno s poruchou trávení a žaludečními příznaky u pacientů, takže toto zvýšení může být spojeno s rozvojem funkční dyspepsie.
V jedné studii byla zjištěna úplná absence receptoru TrkA v rohovkách postižených keratokonem spolu se zvýšenou hladinou represorové izoformy transkripčního faktoru Sp3 .
Ukázalo se, že genové fúze zahrnující NTRK1 jsou onkogenní, což vede ke konstitutivní aktivaci TrkA. Ve výzkumné studii Vaishnavi A. a kol. Se odhaduje, že fúze NTRK1 se vyskytují u 3,3% rakoviny plic, jak bylo hodnoceno sekvenováním nové generace nebo hybridizací fluorescencí in situ .
Zatímco v některých kontextech je Trk A onkogenní, v jiných kontextech má TrkA schopnost indukovat terminální diferenciaci v rakovinných buňkách a zastavit buněčné dělení. U některých druhů rakoviny, jako je neuroblastom , je TrkA považován za dobrý prognostický marker, protože je spojen se spontánní regresí nádoru .
Nařízení
Hladiny odlišných proteinů mohou být regulovány systémem " ubikvitin / proteazom ". V tomto systému je malý (7–8 kd) protein nazývaný „ ubiquitin “ připojen k cílovému proteinu, a je tedy zaměřen na zničení strukturou nazývanou „ proteazom “. TrkA je zaměřena na proteazomem zprostředkovanou destrukci "E3 ubikvitin ligázou " nazývanou NEDD4-2 . Tento mechanismus může být odlišným způsobem, jak řídit přežití neuronu. Rozsah a možná typ ubikvitinace TrkA může být regulován jiným, nesouvisejícím receptorem pro NGF, p75NTR .
Interakce
Bylo prokázáno, že TrkA interaguje s:
Ligandy
O malých molekulách, jako je amitriptylin a deriváty kyseliny gambogové, se tvrdí, že aktivují TrkA. Amitriptylin aktivuje TrkA a usnadňuje heterodimerizaci TrkA a TrkB v nepřítomnosti NGF. K vazbě amitriptylinu na TrkA dochází v oblasti bohaté na leucin (LRR) extracelulární domény receptoru, která je odlišná od vazebného místa NGF. Amitryptilin má neurotrofní aktivitu jak in vitro, tak in vivo (myší model). Gambogický amid , derivát kyseliny gambogové, selektivně aktivuje TrkA (ale ne TrkB a TrkC ) in vitro i in vivo interakcí s cytoplazmatickou juxtamembránovou doménou TrkA.
Role v rakovině
TrkA má v rakovině dvojí roli. TrkA byl původně klonován z nádoru tlustého střeva; rakovina nastala translokací, která vyústila v aktivaci domény TrkA kinázy. Ačkoli byl původně identifikován jako onkogenní fúze v roce 1982, teprve nedávno byl obnoven zájem o rodinu Trk, protože souvisí s její rolí v lidských rakovinách kvůli identifikaci NTRK1 (TrkA), NTRK2 ( TrkB ) a NTRK3 ( TrkC ) genové fúze a další onkogenní změny v řadě typů nádorů. Předpokládá se, že mechanismus aktivace lidského onkogenu Trk zahrnuje skládání jeho kinázové domény, což vede k tomu, že receptor zůstává konstitutivně aktivní. Naproti tomu Trk A má také potenciál indukovat diferenciaci a spontánní regresi rakoviny u kojenců.
Inhibitory ve vývoji
Existuje několik inhibitorů Trk , které byly schváleny FDA a u nichž bylo klinicky pozorováno, že působí proti účinkům nadměrné exprese Trk tím, že působí jako inhibitor Trk.
Entrectinib (dříve RXDX-101) je testovaný lék vyvinutý společností Ignyta, Inc., který má potenciální protinádorovou aktivitu. Jedná se o selektivní inhibitor tyrosinkinázy receptoru pan-trk(TKI) zaměřující se na genové fúze v trkA, trkB a trkC (kódované geny NTRK1, NTRK2 a NTRK3 ), který je v současné době v klinickém testování fáze 2.
"" Larotrectinib "" je inhibitorem všech receptorů Trk (TrkA, TrkB a TrkC ) a lék se používá k léčbě nádorů s fúzí Trk. Klinická studie analyzující účinnost léčiva zjistila, že Larotrectinib byl účinnou protinádorovou léčbou a účinně fungoval bez ohledu na věk pacienta nebo typ nádoru; navíc droga neměla dlouhotrvající vedlejší účinky, což zdůrazňuje prospěšné použití této drogy při léčbě fúzí Trk.
Reference
externí odkazy
Další čtení
- Indo Y (květen 2002). "Genetika vrozené necitlivosti na bolest s anhidrózou (CIPA) nebo dědičnou senzorickou a autonomní neuropatií typu IV. Klinické, biologické a molekulární aspekty mutací v genu TRKA (NTRK1) kódujícím receptorovou tyrosinkinázu pro nervový růstový faktor". Klinický autonomní výzkum . 12 Suppl 1 (Suppl 1): I20-32. doi : 10,1007/s102860200016 . PMID 12102460 . S2CID 22387220 .
- Micera A, Lambiase A, Stampachiacchiere B, Bonini S, Bonini S, Levi-Schaffer F (2007). „Přestavba nervového růstového faktoru a opravy tkáně: trkA (NGFR) a p75 (NTR), dva receptory jeden osud“. Recenze cytokinů a růstových faktorů . 18 (3–4): 245–56. doi : 10,1016/j.cytogfr.2007.04.004 . PMID 17531524 .
