Tropomyosin - Tropomyosin
| Tropomyosin | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||
| Identifikátory | |||||||||
| Symbol | Tropomyosin | ||||||||
| Pfam | PF00261 | ||||||||
| InterPro | IPR000533 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00290 | ||||||||
| SCOP2 | 2tma / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Tropomyosin je dvou-řetězcovou alfa-helikální , stočený cívka protein nalezený v aktin bázi cytoskeletons .
Tropomyosin a aktinová kostra
Všechny organismy obsahují organely, které zajišťují fyzickou integritu jejich buněk. Tyto typy organel jsou souhrnně známé jako cytoskelet a jeden z nejstarších systémů je založen na vláknitých polymerech proteinu aktinu . Polymer druhého proteinu, tropomyosinu, je nedílnou součástí většiny aktinových vláken u zvířat.
Tropomyosiny jsou velkou rodinou integrálních složek aktinových vláken, které hrají zásadní roli při regulaci funkce aktinových vláken ve svalových i nesvalových buňkách. Tyto proteiny se skládají z tyčovitých coiled-coil hetero- nebo homo- dimery , které leží podél a-helikální drážky většiny aktinová filamenta. K interakci dochází po délce aktinového vlákna, přičemž dimery jsou zarovnány způsobem od hlavy k ocasu.
Tropomyosiny jsou často rozděleny do dvou skupin, isoformy svalových tropomyosinů a nesvalové tropomyosinové izoformy. Izoformy svalových tropomyosinů se podílejí na regulaci interakcí mezi aktinem a myosinem ve svalové sarkomere a hrají klíčovou roli v regulované svalové kontrakci . Nesvalové izoformy tropomyosinu fungují ve všech buňkách, svalových i nesvalových buňkách, a jsou zapojeny do řady buněčných cest, které kontrolují a regulují buněčný cytoskelet a další klíčové buněčné funkce.
Systém aktinového vlákna, který se podílí na regulaci těchto buněčných drah, je složitější než systémy aktinových vláken, které regulují svalové kontrakce. Kontraktilní systém se opírá o 4 izoformy aktinových vláken a 5 izoforem tropomyosinu, zatímco systém aktinového vlákna cytoskeletu používá dvě izoformy aktinového vlákna a více než 40 izoforem tropomyosinu.
Izoformy a evoluce
V přímém kontrastu s pravidlem „jeden gen , jeden polypeptid “ nyní víme z kombinace genomového sekvenování , jako je projekt lidského genomu a data EST exprimovaných proteinů, že mnoho eukaryot produkuje řadu proteinů z jednoho genu. To hraje klíčovou roli ve funkčnosti vyšších eukaryot, přičemž lidé exprimují více než 5krát tolik různých proteinů (izoforem) prostřednictvím alternativního sestřihu, než mají geny. Z mechanistického hlediska je pro organismus mnohem snazší rozšířit současnou rodinu genů/proteinů (vytvářet proteinové izoformy), než vytvořit zcela nový gen. Z evolučního hlediska jsou tropomyosiny ve vyšších eukaryotech pozoruhodné při zachování všech 4 potenciálních genů produkovaných duální genomovou duplikační událostí, ke které došlo v rané eukaryotické evoluci.
Geny a izoformy (složitost izoform)
| Externí obrázek | |
|---|---|
 Gunning a kol. 2005 , obrázek 1.
Alternativní sestřih generuje více produktů použitím alternativních promotorů, což má za následek různá amino zakončení, vzájemně se vylučující vnitřní sestřih 6a versus 6b a alternativní karboxylové konce. Barevné kódování se používá k označení, že exon 1a, například z genu α-tropomyosinu, je více podobný exonu 1a z genů β-tropomyosinu a α3-tropomyosinu než alternativnímu N-terminálnímu exonu 1b z gen α-tropomyosinu. Nejsou ukázány všechny izoformy generované z těchto genů, i když existence uvedených genů byla potvrzena Northern bloty. Ve většině případů izoformy vyplývající z alternativního sestřihu neobsahují exon jedinečný pouze pro jednu izoformu. Izoformy získávají svou individualitu spíše díky jedinečné kombinaci exonů. |
V savcích jsou čtyři geny zodpovědné za generování více než 40 různých izoforem tropomyosinu. Pokud jde o strukturu, geny jsou velmi podobné, což naznačuje, že vznikly duplikací genu rodového genu. U lidí tyto geny již nejsou spojeny a jsou široce rozptýleny. U lidí jsou a1-, β-, a3- a a4-geny formálně známé jako TPM1 , TPM2 , TPM3 a TPM4 a jsou umístěny na 15q22, 9p13, 1q22 a 19p13, v daném pořadí. Alternativní nomenklatura pojmenovává čtyři geny (α, β, γ, δ).
Izoformy jsou definovány jako vysoce příbuzné genové produkty, které v podstatě vykonávají podobné biologické funkce, přičemž mezi izoformami existují variace z hlediska biologické aktivity, regulačních vlastností, časové a prostorové exprese a/nebo mezibuněčného umístění. Izoformy jsou produkovány dvěma odlišnými mechanismy, genovou duplikací a alternativním sestřihem. První mechanismus je proces, při kterém se generuje více kopií genu nerovným přechodem, tandemovou duplikací nebo translokací. Alternativní sestřih je mechanismus, ve kterém jsou exony buď zadrženy v mRNA, nebo cílené pro odstranění v různých kombinacích za účelem vytvoření rozmanité řady mRNA z jediné pre-mRNA.
Spojování
Kombinací různých genů a alternativního sestřihu je generováno velké množství izoforem tropomyosinu. U savců, bez ohledu na gen, je transkripce zahájena buď na začátku exonu 1a nebo exonu 1b. V závislosti na použitém promotoru a počátečním exonu mohou být tropomyosinové izoformy kategorizovány buď jako vysokomolekulární (HMW, 284 aminokyselin) nebo nízkomolekulární (LMW, 248). Izoformy HMW exprimují exon 1a a buď 2a nebo 2b, zatímco izoformy LMW exon 1b. K dnešnímu dni všechny známé tropomyosiny obsahují exony 3-9. Alternativní sestřih může nastat na exonu 6, přičemž se vzájemně vylučuje volba exonu 6a nebo 6b. Na c-konci je transkript opět spojen na exonu 9, s volbou exonu 9a, 9b, 9c nebo 9d.
Evoluce generování izoform
Pokud jde o strukturu, geny jsou velmi podobné, což naznačuje, že vznikly duplikací genu rodového genu. Nejvíce příbuznými geny jsou a- a y-geny, využívající dva promotory a lišící se pouze přítomností jedinečného 2a exonu v a-genu. Ačkoli podstatné rozdíly mezi alternativními exony ze stejného genu byly odhaleny porovnáním sekvence (1a a 1b, 6a a 6b a exon 9s), většina exonů je však mezi různými geny vysoce konzervovaná. Například exon 1a a 1b z a-genu se značně liší v sekvenci; sekvence z exonu 1a z genů a-, β-, γ- a δ je však vysoce konzervativní.
Vzhledem ke konzervativní povaze genů se věří, že geny se vyvinuly ze společného rodového genu, což dalo vzniknout více než 40 funkčně odlišným izoformám. Exprese těchto izoforem je během vývoje vysoce regulovaná a proměnlivá. Rozmanitost exprese tropomyosinu, jak v prostoru, tak v čase, poskytuje potenciál nejen k regulaci funkce aktinového vlákna, ale také k vytvoření specializovaných populací aktinového vlákna.
Prostorové třídění izoforem tropomyosinu
Četné zprávy podrobně uvádějí, že izoformy tropomyosinu jsou tříděny do různých intracelulárních umístění, často se spojují s populacemi aktinového vlákna, které jsou zapojeny do specifických procesů. Přímou vizualizaci prostorové segregace izoforem zpočátku pozorovali Burgoyne a Norman a brzy poté Lin a spolupracovníci. Pozorovali, že specifické izoformy jsou spojeny s odlišnými buněčnými strukturami. Pomocí specifických protilátek byli schopni identifikovat přítomnost jak HMW, tak LMW izoforem y-genu ve stresových vláknech; v rozcuchaných membránách však byly detekovány pouze izoformy LMW .
Tyto studie byly rozšířeny na řadu typů buněk s podobnými výsledky. Rozsáhlé studie na neuronálních buňkách, fibroblastech , kosterních svalech a buňkách osteoklastů dále zdůraznily složité spojení izoforem tropomyosinu s buněčnými strukturami. Tyto studie vedly k poznání, že regulace třídění izoform je extrémně složitá a vysoce regulovaná.
Regulace třídění
Třídění izoforem tropomyosinu v diskrétních intracelulárních lokalitách je vývojově regulováno. Počáteční studie uváděly, že třídění izoforem se měnilo vývojem, kde byl tropomyosin 4 původně lokalizován do růstového kužele rostoucích neuronů, ale u dospělých neuronů byl přemístěn do somatodendritického kompartmentu. Tato pozorování byla podpořena studiemi na různých izoformách tropomyosinu, které ukazují, jak byly populace tropomyosinů přemístěny během zrání neuronů. Tento důkaz podporuje názor, že izoformy tropomyosinu podléhají časové regulaci.
Další studie identifikovaly roli, kterou buněčný cyklus hraje při třídění izoform. Studie, která zkoumala řadu produktů HMW z a- a p-genů a porovnávala lokalizaci s produkty LMW z y-genu, zjistila, že produkty HMW a LMW jsou vzájemně výlučně odděleny během rané fáze G1 buněčného cyklu.
Mechanismus třídění
Přestože studie naznačují, že třídění mRNA může být ovlivněno třídění tropomyosinů, mezi mRNA a umístěním proteinu neexistuje absolutní korelace. V neuronech bylo zjištěno, že mRNA tropomyosinu 5NM1 se třídí na pól neuronu zpracovávajícího axon před morfologickou diferenciací. Třídění mRNA Tropomyosin 5NM1/2 na toto místo korelovalo s expresí proteinu Tropomyosin 5NM1/2. Naproti tomu mRNA kódující protein Tropomyosin Br2 byla vyloučena z pólu neuronu.
Vazba mezi tříděním mRNA a umístěním proteinu byla testována na transgenních myších modelech. Modely byly vytvořeny tak, že kódující oblasti tropomyosinu 5NM1/2 a tropomyosinu 3 byly exprimovány pod kontrolou promotoru p-aktinu s nepřeloženou oblastí p-aktinu 3'-netranslatovanou. Studie zjistila, že tropomyosin 3, izoforma, která není normálně exprimována v neuronálních buňkách, byla široce distribuována v celém neuronu, zatímco bylo zjištěno, že exogenní exprese neuronové izoformy Tropomyosin 5NM1/2 se třídí podle růstového kužele neuronů stejně jako endogenní Tropomyosin 5NM1/2. Protože se tyto dva transgeny liší pouze v oblasti kódující tropomyosin, přesto jsou lokalizovány ve dvou odlišných oblastech, zjištění naznačují, že kromě třídění mRNA obsahují samotné proteiny informace o třídění.
Studie naznačují, že třídění izoforem tropomyosinu může být také ovlivněno aktino -izoformním složením mikrofilamentů. V myoblastech měla nadměrná exprese y-aktinu za následek down-regulaci β – aktinu a odstranění tropomyosinu 2, ale nikoli tropomyosinu 5 ze stresových vláken. Později bylo zjištěno, že když byly buňky vystaveny cytochalasinu D, chemikálii, která vede k dezorganizaci aktinových vláken, bylo narušeno třídění izoformy tropomyosinu. Po vymytí cytochalasinu D bylo obnoveno třídění izoformy tropomyosinu. To svědčí o silném vztahu mezi procesem třídění izoforem tropomyosinu a začleněním izoforem tropomyosinu do organizovaných polí aktinových vláken. Neexistuje žádný důkaz pro aktivní transport izoforem tropomyosinu do konkrétních míst. Spíše se zdá, že třídění je výsledkem lokální montáže preferovaných izoforem na specifickém intracelulárním místě. Mechanismy, které jsou základem třídění izoforem tropomyosinu, se zdají být ze své podstaty flexibilní a dynamické.
Izoformy nejsou funkčně nadbytečné
Mnoho studií vedlo k poznání, že tropomyosiny plní základní funkce a jsou vyžadovány u různých druhů druhů od kvasinek, červů a much po složité savce.
Základní úloha tropomyosinů byla objevena v Bretscherově laboratoři, kde vědci zjistili, že odstraněním genu TPM1 začínajících kvasinek se snížily rychlosti růstu, zmizela přítomnost aktinových kabelů, byly pozorovány defekty ve vezikulárním transportu a páření kvasinek byl chudý. Když byl odstraněn druhý kvasinkový gen, TPM2, nebyly zaznamenány žádné pozorovatelné změny fenotypu; při vymazání v kombinaci s TPM1 to však mělo za následek smrtelnost. To naznačuje, že geny TPM1 a -2 mají překrývající se funkci; TPM2 však nemůže plně kompenzovat ztrátu TPM1, což naznačuje, že některé funkce TPM1 jsou jedinečné. Podobné výsledky byly pozorovány u much, červů, obojživelníků a savců, což potvrzuje předchozí výsledky a naznačuje, že tropomyosin je zapojen do celé řady buněčných funkcí. Tyto tři koexprimované geny TMP1, 2 a 4 však nemohou kompenzovat deleci genu TPM3 v embryonálních kmenových buňkách a preimplantačních myších embryích.
Výsledky experimentů s knockoutem genu mohou být nejednoznačné a musí být pečlivě prozkoumány. Ve studiích, ve kterých delece genu vede k letalitě, se může nejprve zdát, že genový produkt měl skutečně jedinečnou roli. Letalita však může být také důsledkem neschopnosti kompromitované buňky exprimovat jiné izoformy zachránit fenotyp, protože požadovaná izoforma není v buňce přirozeně exprimována.
Specifické role a funkce
Ovlivnění vazby proteinů vázajících aktin na aktinová vlákna
Aktinový mikrofilamentový systém je základním cytoskeletálním systémem, který se podílí na vývoji a udržování morfologie buněk. Schopnost tohoto systému pohotově reagovat na podněty buněk a podstoupit strukturální reorganizaci vedla k přesvědčení, že tento systém reguluje specifické strukturální změny v různých buněčných oblastech.
V člověku existuje pouze šest izoforem aktinu a tyto izoformy jsou zodpovědné za řadu jedinečných a složitých buněčných struktur a klíčové buněčné interakce. Předpokládá se, že funkce a forma aktinového cytoskeletu je do značné míry řízena proteiny vázajícími aktin (ABP), které jsou spojeny s aktinovým polymerem. ABP jsou skupina proteinů, které se vážou na aktin. Ačkoli je tropomyosin někdy zařazen jako ABP, nejedná se o skutečný ABP. Tropomyosinový dimer má velmi nízkou afinitu k aktinovému vláknu a nevytváří žádné van der waalsovy kontakty s aktinem. Pouze interakce tropomyosinového polymeru vinutí kolem aktinového vlákna zajišťuje stabilitu interakce tropomyosin-aktinového vlákna.
Mnoho studií naznačuje, že vazba izoforem tropomyosinu na aktinové vlákno může ovlivnit vazbu dalších ABP, které společně mění strukturu a přenášejí specifické vlastnosti a nakonec specifické funkce na aktinové vlákno. To je demonstrováno na neuroepiteliálních buňkách, kde zvýšená exprese Tropomyosinu 5NM1 zvyšuje nábor myosinu IIB, motorického proteinu myosinu do oblasti růstových kuželů. Nadměrná exprese Tropomyosinu Br3 však měla opačný účinek a snížila aktivitu myosinu ve stejné oblasti.
V průkopnické studii Bernsteina a Bamburga bylo pozorováno, že aktin vázající proteinový aktino- depolymerizační faktor (ADF)/ cofilin , faktor, který podporuje depolymerizaci aktinového vlákna, soupeřil s tropomyosinem o vazbu na aktinové vlákno. Exprese tropomyosinu 5NM1 v neuronálních buňkách eliminovala ADF/kofilin z oblasti růstových kuželů, což vedlo ke stabilnějším aktinovým filamentům. Byla však pozorována zvýšená exprese Tropomyosinu Br3 k náboru ADF/kofilinu k aktinovým filamentům navázaným na isoformu Tropomyosin Br3 uvnitř lamellipodia, což vedlo k rozebrání aktinových filamentů. Tento jev, kdy specifická izoforma tropomyosinu řídí specifické interakce mezi proteiny vázajícími aktin a aktinovým vláknem, byl pozorován v různých modelových systémech s řadou různých vazebných proteinů (přehled v Gunning et al., 2008). Tyto interakce pod vlivem izoforem tropomyosinu umožňují zapojení aktinových vláken do rozmanité škály buněčných funkcí.
Funkce při kontrakci kosterního svalstva
Kosterní sval je složen z velkých vícejaderných buněk ( svalových vláken ). Každé svalové vlákno je naplněno podélnými poli myofibril . Myofibrily se skládají z opakujících se proteinových struktur nebo sarkomerů , základní funkční jednotky kosterního svalu. Sarkomery je vysoce strukturovaný pole protein, který se skládá z interdigitujících tlusté a tenké vlákna, kde tenká vlákna jsou upoutaná na struktuře proteinu, v Z-linie . Dynamická interakce mezi tlustými a tenkými vlákny má za následek svalové kontrakce.
Myosin patří do rodiny motorických proteinů a svalové izoformy této rodiny obsahují silné vlákno. Tenké vlákno je tvořeno izoformami kosterního svalu aktinu. Každý protein myosinu 'pádluje' podél tenkého aktinového vlákna, opakovaně se váže na místa vázající myosin podél aktinového vlákna, rohatí a nechává jít. Ve skutečnosti se silné vlákno pohybuje nebo klouže po tenkém vlákně, což má za následek svalové kontrakce . Tento proces je známý jako model s kluzným vláknem .
Vazba myosinových hlav na svalový aktin je vysoce regulovaný proces. Tenké vlákno je vyrobeno z aktinu, tropomyosinu a troponinu. Kontrakce kosterního svalu je vyvolána nervovými impulsy, které naopak stimulují uvolňování Ca 2+ . Uvolňování Ca 2+ ze sarkoplazmatického retikula způsobuje zvýšení koncentrace Ca 2+ v cytosolu. Ionty vápníku se pak vážou na troponin, který je spojen s tropomyosinem. Vazba způsobuje změny ve tvaru troponinu a následně způsobí, že izoforma tropomyosinu posune svoji polohu na aktinovém vláknu. Toto posunutí polohy odhaluje místa vázající myosin na aktinovém vláknu, což umožňuje myosinovým hlavám tlustého vlákna navázat se na tenké vlákno.
Strukturální a biochemické studie naznačují, že poloha tropomyosinu a troponinu na tenkém vláknu reguluje interakce mezi hlavami myosinu tlustého vlákna a vazebnými místy na aktinu tenkého vlákna. Rentgenová difrakce a kryoelektronová mikroskopie naznačují, že tropomyosin stericky blokuje přístup myosinu k aktinovému vláknu.
Ačkoli je tento model dobře zavedený, není jasné, zda pohyb tropomyosinu přímo způsobí, že hlava myosinu zapojí aktinové vlákno. Jako takový se objevil alternativní model, přičemž pohyb tropomyosinu ve filamentu funguje jako alosterický přepínač, který je modulován aktivací vazby myosinu, ale nefunguje pouze regulací vazby myosinu.
Regulace kontrakce v hladkém svalstvu
Hladký sval je typem příčně pruhovaného svalu a na rozdíl od příčně pruhovaného svalu není kontrakce hladkého svalstva pod vědomou kontrolou. Hladký sval se může stahovat spontánně nebo rytmicky a může být vyvolán řadou fyziochemických činidel (hormony, léky, neurotransmitery). Hladký sval se nachází ve stěnách různých orgánů a trubek v těle, jako je jícen, žaludek, střeva, průdušky, močová trubice, močový měchýř a cévy.
Přestože hladké svaly nevytvářejí pravidelná pole tlustých a tenkých vláken, jako jsou sarcomery příčně pruhovaných svalů, kontrakce je stále způsobena stejným mechanismem kluzných vláken ovládaným myosinovými křížením interagujícími s aktinovými vlákny. Tenké vlákno hladkého svalstva je tvořeno aktinem , tropomyosinem, caldesmonem a kalmodulinem . V rámci tohoto typu svalu regulují caldesmon a kalmodulin tropomyosinem zprostředkovaný přechod mezi stavy aktivace a deaktivace. Caldesmon se váže na aktin, tropomyosin, kalmodulin a myosin, z nichž jsou nejdůležitější jeho interakce s aktinem. Vazba caldesmonu je silně ovlivněna tropomyosinem. Caldesmon je inhibitorem ATPázy a motility aktinomyosinu a v přítomnosti tropomyosinu se výrazně zvyšuje vazba na aktin a inhibice caldesmonu.
Kontrakce hladkého svalstva je zahájena uvolněním Ca 2+ . Ca 2+ se váže a aktivuje kalmodulin, který se poté váže na kaldesmon. Tato vazba způsobí, že se protein caldesmonu uvolní z aktinového vlákna, čímž se odhalí místa vázající myosin na aktinovém vlákně. Myosinové motorové hlavy jsou fosforylovány kinázou myosinového lehkého řetězce , což umožňuje myosinové hlavě interagovat s aktinovým vláknem a způsobit kontrakci.
Role ve funkci cytoskeletu
Cytoskelet je propracovaná síť vláken nezbytná pro správné fungování řady buněčných procesů, včetně buněčné motility, buněčného dělení, intracelulárního transportu a udržování buněčného tvaru. Cytoskelet je složen ze tří odlišných filamentových systémů: mikrotubulů, intermediárních filament a mikrofilament (také znám jako aktinový cytoskelet). Právě dynamické interakce mezi těmito vlákny poskytují buňkám jedinečné struktury a funkce.
K řízení dynamiky systému aktinového vlákna se vyvinula řada regulačních mechanismů využívajících mnoho proteinů vázajících aktin. Předpokládá se, že tropomyosiny hrají v tomto regulačním systému klíčovou roli a ovlivňují asociace aktinového vlákna s jinými ABP. Tyto asociace společně propůjčují vláknu specifické vlastnosti, což umožňuje, aby se tyto struktury zapojily do široké škály buněčných procesů, ale také aby rychle reagovaly na buněčné podněty.
Role v nemocech
Rakovina
Mnoho studií ukázalo, že existují specifické změny v repertoáru tropomyosinů exprimovaných v buňkách, které procházejí buněčnou transformací. Tyto vysoce reprodukovatelné výsledky naznačují, že během procesu buněčné transformace dochází k procesu, při kterém se normální buňka stane maligním, ke snížené syntéze izoforem HMW tropomyosinu. V počátečních studiích vedla transformace buněčné linie krysích embryonálních fibroblastů REF-52 a buněk normálních krysích ledvin ke snížení syntézy HMW tropomyosinů. V obou těchto systémech přispěla down down regulace ke snížení hladin mRNA. Tyto rané výsledky naznačovaly, že tropomyosiny hrály klíčovou roli při usnadňování určitých procesů, ke kterým došlo během transformace buněk, jako je reorganizace aktinového vlákna a změny tvaru buňky. Tyto studie byly reprodukovány v jiných laboratořích a v jiných buněčných liniích s podobnými výsledky (přehled v Gunning et al., 2008).
Studie dále zdůraznily souvislost mezi expresí izoformy tropomyosinu a získáváním metastatických vlastností. Studie porovnávala expresi izoform mezi buněčnou linií Lewisova plicního karcinomu s nízkými a vysokými metastázami. Studie zjistila, že jak se buňky stávají více metastázujícími, dochází k výraznému snížení exprese hladin HMW tropomyosin 2 proteinů a hladin mRNA.
Tyto výsledky byly potvrzeny u primárních nádorů a lidských modelů. Studie rakoviny tlustého střeva a močového měchýře zjistily zvýšenou expresi LMW tropomyosin Tropomyosin 5NM1 . Zvýšená exprese této izoformy byla také pozorována u transformovaných krysích fibroblastů a má se za to, že tato izoforma je nutná pro motilitu vysoce metastatického melanomu. Kromě toho byla zvýšená exprese tropomyosinu 4 spojena s metastázami lymfatických uzlin u rakoviny prsu.
Všechny tyto studie naznačují, že změny v expresi a komplementu izoforem tropomyosinu jsou nedílnou součástí rakoviny a progrese rakoviny. Panuje shoda v tom, že rakovinové buňky se obecně stávají závislejšími na tropomyosinech LMW, protože tropomyosiny HMW mizí s rostoucí malignitou. Tento objev vedl k vývoji nových anti-tropomyosinových sloučenin jako potenciálních protirakovinných činidel.
Autoimunita
Tropomyosiny se podílejí na autoimunitní chorobě ulcerózní kolitidy , onemocnění tlustého střeva, které je charakterizováno vředy nebo otevřenými boláky. Souvislost mezi touto nemocí a tropomyosinem byla poprvé uznána ve studii, která zjistila, že krevní sérum odebrané 95% pacientů s ulcerózní kolitidou obsahuje protilátky, které pozitivně reagovaly na tropomyosin. Další studie potvrdily tyto výsledky, ale také identifikovaly Tropomyosin 5 a Tropomyosin 1 jako primární tropomyosiny zapojené do patogeneze ulcerózní kolitidy. Tropomyosin 5 souvisí s vývojem pouchitidy v ileálním vaku po operaci ulcerózní kolitidy. Zvýšený počet buněk produkujících IgG ve sliznici tlustého střeva u pacientů s ulcerózní kolitidou je do značné míry odhodlán produkovat IgG proti epitopům souvisejícím s tropomyosinem 5. Tropomyosin 5 je tedy schopen vyvolat významnou odpověď T-buněk. Fyzikálně -chemická analýza běžných strukturních motivů přítomných ve 109 lidských autoantigenech odhalila, že tropomyosiny mají nejvyšší počet takových motivů, a tedy velmi vysoký sklon působit jako autoantigeny.
Kromě role, kterou tropomyosiny hrají při ulcerózní kolitidě, byly tropomyosinové protilátky hlášeny také u akutní revmatické horečky a zánětlivé poruchy Behcetova syndromu . V obou případech není jasné, zda tyto protilátky hrají přímou roli v patogenezi těchto lidských podmínek nebo odrážejí vysokou antigenicitu tropomyosinů uvolňovaných z narušených buněk.
Svalová onemocnění
Nemalinová myopatie je svalové onemocnění, které je charakterizováno přítomností elektronů hustých tyčinek ve vláknech kosterního svalstva. Tato elektronově hustá tyčová těla se skládají převážně z α-aktininu a aktinu. Porucha je často klinicky rozdělena do několika skupin, včetně mírné (typické), střední, těžké a dospělé; tato rozlišení jsou však poněkud nejednoznačná, protože kategorie se často překrývají. Příčinné mutace byly detekovány v kosterním α-aktininu, tropomyosinu, nebulinu a troponinu. U lidí byly identifikovány mutace jak v genech y-tropomyosinu, tak v beta-tropomyosinu. V tomto stavu nebyly u lidí identifikovány žádné mutace v genu α-tropomyosinu.
Alergie
„Mušle“ zahrnují korýše a měkkýše . Tropomyosin je protein primárně zodpovědný za alergii na měkkýše.
Tropomyosin také způsobuje některé případy alergie na šváby .
Nástroje a technologie ke studiu tropomyosinů
Protilátky
Ve vědecké komunitě je o izoformy tropomyosinu velký zájem a vzhledem k široké škále procesů, do nichž byl údajně tento protein zapojen, není překvapující.
Jedním ze způsobů, jak lze podrobně studovat tento protein, a co je důležitější, specifické izoformy, je použití protilátek. Tyto specifické protilátky mohou být použity při experimentech s blotováním proteinů a aplikovány na buňky nebo tkáňové řezy a pozorovány pod mikroskopem. To umožňuje vědcům nejen určit úroveň nebo koncentraci izoformy nebo skupiny izoforem, ale také identifikovat buněčné umístění konkrétní izoformy a asociace s jinými buněčnými strukturami nebo proteiny.
V současné době existuje mnoho komerčně dostupných protilátek; mnoho z těchto protilátek se však prodává s minimálními informacemi o antigenu použitém ke zvýšení protilátky, a tedy o izoformní specificitě, jako takové některé výzkumné skupiny vyvíjejí své vlastní protilátky. Než mohou být tyto protilátky použity, musí být rozsáhle charakterizovány, což je proces, při kterém se zkoumá specificita protilátky, aby se zajistilo, že protilátka nereaguje zkříženě s jinými tropomyosiny nebo jinými proteiny.