Urokináza - Urokinase
| Klinické údaje | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Monografie |
| ATC kód | |
| Identifikátory | |
| Číslo CAS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C 1376 H 2145 N 383 O 406 S 18 |
| Molární hmotnost | 31 126, 65 g · mol −1 |
  (co je to?) (ověřit)
| |
Urokináza , také známá jako aktivátor plazminogenu urokinázového typu ( uPA ), je serinová proteáza přítomná u lidí a jiných zvířat. Lidský urokinázový protein byl objeven, ale nebyl pojmenován, McFarlaneem a Pillingem v roce 1947. Urokináza byla původně izolována z lidské moči a je také přítomna v krvi a v extracelulární matrici mnoha tkání. Primárním fyziologickým substrátem tohoto enzymu je plazminogen , což je neaktivní forma ( zymogen ) plazminu serinové proteázy . Aktivace plazminu spouští proteolytickou kaskádu, která se v závislosti na fyziologickém prostředí podílí na trombolýze nebo degradaci extracelulární matrice. Tato kaskáda se podílela na vaskulárních onemocněních a progresi rakoviny.
Urokináza je u lidí kódována genem PLAU , což je zkratka pro „aktivátor plazminogenu, urokinázu“. Stejný symbol představuje gen u jiných druhů zvířat.
Funkce
Plau gen kóduje serinové proteázy ( EC 3.4.21.73 ), podílejících se na degradaci extracelulární matrix a popřípadě migraci nádorových buněk a proliferace. Specifický polymorfismus v tomto genu může být spojen s Alzheimerovou chorobou s pozdním nástupem a také se sníženou afinitou k vazbě na fibrin. Protein kódovaný tímto genem převádí plazminogen na plazmin specifickým štěpením vazby Arg-Val v plazminogenu. Proprotein tohoto genu je štěpen na vazbě Lys-Ile plasminem za vzniku dvouřetězcového derivátu, ve kterém jednoduchá disulfidová vazba spojuje amino-terminální A-řetězec s katalyticky aktivním, karboxy-terminálním B-řetězcem. Tento dvouřetězcový derivát se také nazývá HMW-uPA (vysokomolekulární uPA). HMW-uPA lze dále zpracovat na LMW-uPA (uPA s nízkou molekulovou hmotností) štěpením řetězce A na krátký řetězec A (Al) a amino-koncový fragment. LMW-uPA je proteolyticky aktivní, ale neváže se na uPA receptor.
Struktura
Urokináza je 411- zbytek protein , který se skládá ze tří domén : doména serinové proteázy se kringle domény a EGF-podobné doméně . Urokináza je syntetizována jako forma zymogenu (prourokináza nebo jednořetězcová urokináza) a je aktivována proteolytickým štěpením mezi Lys158 a Ile159. Dva výsledné řetězce jsou drženy pohromadě disulfidovou vazbou.
Interakční partneři
Nejdůležitějšími inhibitory urokinázy jsou serpinový inhibitor aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1) a inhibitor aktivátoru plazminogenu-2 (PAI-2), které nevratně inhibují aktivitu proteázy. V extracelulární matrici je urokináza vázána na buněčnou membránu svou interakcí s receptorem urokinázy .
UPA také interaguje s inhibitorem proteinu C .
Urokináza a rakovina
Bylo zjištěno, že zvýšené hladiny exprese urokinázy a několika dalších složek aktivačního systému plazminogenu korelují s malignitou nádoru . Předpokládá se, že degradace tkáně po aktivaci plazminogenu usnadňuje invazi do tkáně, a tím přispívá k metastázám . Aktivátor plazminogenu typu urokinázy (uPA) je častěji spojován s progresí rakoviny než aktivátor tkáňového plazminogenu (tPA). Díky tomu je uPA atraktivní lékový cíl , a proto se hledalo použití inhibitorů jako protirakovinných látek. Inkompatibility mezi lidským a myším systémem však brání klinickému hodnocení těchto látek. Kromě toho je urokináza používána normálními buňkami k remodelaci tkání a růstu cév, což vyžaduje rozlišení funkcí urokinázy spojené s rakovinou pro specifické cílení.
Rozpad uPA extracelulární matrice je zásadní pro zahájení angiogeneze, která je spojena s růstem rakoviny.
Antigen uPA je zvýšen v tkáni rakoviny prsu, což koreluje se špatnou prognózou u pacientek s rakovinou prsu. Z tohoto důvodu lze uPA použít jako diagnostický biomarker u rakoviny prsu.
Prostřednictvím své interakce s urokinázovým receptorem ovlivňuje urokináza několik dalších aspektů biologie rakoviny, jako je buněčná adheze, migrace a buněčné mitotické dráhy.
Od 7. prosince 2012 dokončil studie fáze II Mesupron ( upamostat ), inhibitor molekulární serinové proteázy s malou molekulou vyvinutý farmaceutickou společností WILEX. Zdá se, že je Mesupron bezpečný v kombinaci s chemoterapeutickým lékem Capecitabine pro přežití bez progrese u lidské rakoviny prsu.
Klinické aplikace
Urokináza je účinná pro obnovení toku do intravenózních katetrů blokovaných sraženou krví nebo fibrinem (clearance katetru). Katetry se široce používají k podávání léčby pacientům pro účely, jako je dialýza, výživa, léčba antibiotiky a léčba rakoviny. Přibližně 25% katétrů se zablokuje, což znamená, že postižení pacienti nemohou být léčeni, dokud není katétr vyčištěn nebo vyměněn. Urokináza se také klinicky používá jako trombolytikum při léčbě těžké nebo rozsáhlé hluboké žilní trombózy , okluzivního onemocnění periferních arterií, plicní embolie , akutního infarktu myokardu (AMI, srdeční infarkt) a uzavřených dialyzačních kanyl (clearance katétru). Podává se také intrapleurálně, aby se zlepšil odtok komplikovaných pleurálních výpotků a empyem. Urokináza je prodávána jako kinlytická (dříve abbokináza) a soutěží s aktivátorem rekombinantní tkáňového plazminogenu (např. Alteplázou) jako trombolytické léčivo.
Všechny aktivátory plazminogenu (urokináza, tPA) katalyzují produkci plazminu, což vede k rozpadu struktury fibrinové síťky v krevních sraženinách. I když existují společné rysy mechanismu působení urokinázy a tPA, urokináza má určité výhody při léčbě periferních sraženin (plicní embolie, hluboká žilní trombóza, periferní arteriální okluzivní onemocnění).
Na rozdíl od tPA, který je aktivován vazbou na fibrin ve sraženinách, urokináza není izolována fibrinem, a proto specificky neútočí na hemostatické sraženiny. Díky tomu je méně pravděpodobné, že by urokináza rozložila takové hemostatické sraženiny, které jsou nezbytné pro pokračující opravu krevních cév v celém těle. Rozpuštění těchto „dobrých“ sraženin může vést k závažným nežádoucím účinkům prostřednictvím hemoragického krvácení. Roky klinické studie potvrdily bezpečnostní výhodu používání urokinázy. V důsledku toho se urokináza přednostně používá při hluboké žilní trombóze a okluzivním onemocnění periferních arterií, kde se podává přímo do místa sraženiny, zatímco u AMI, kde je periferní krvácení sekundárním faktorem, se dává přednost tPA.
Revoluční metoda výroby urokinázy byla patentována společností Evelyn Nicol v roce 1976 (patent USA č. 3 930 944). Nicol byla považována za první afroameričanku, která získala patent na molekulární biologii.
Společnost a kultura
Přítomnost fibrinolytického enzymu v lidské moči byla hlášena v roce 1947, aniž by byl za jeho účinkem uveden název takového enzymu. V roce 1952 byla vyčištěná forma enzymu extrahována z lidské moči a pojmenována „urokináza“ jako „urinární kináza“. Plné znění tohoto článku je ztraceno a jediná citace poukazuje na souhrn seznamu příspěvků přečtených na konferenci ve stejném časopise. Několik dalších prací o čištění bylo publikováno nezávisle přibližně ve stejnou dobu. Do roku 1960 stále nebylo jasné, zda má aktivace plazminogenu něco společného s proteázou, ale předpokládá se, že bez ohledu na to hraje roli kináza .
Reference
Další čtení
- Ploug M, Gårdsvoll H, Jørgensen TJ, Lønborg Hansen L, Danø K (duben 2002). „Strukturální analýza interakce mezi aktivátorem plazminogenu typu urokinázy a jeho receptorem: potenciální cíl pro antiinvazivní léčbu rakoviny“. Transakce biochemické společnosti . 30 (2): 177–83. doi : 10,1042 / BST0300177 . PMID 12023847 .
- Alfano M, Sidenius N, Blasi F, Poli G (listopad 2003). "Role urokinázového typu aktivátoru plazminogenu (uPA) / uPA receptoru při infekci HIV-1" . Journal of Leukocyte Biology . 74 (5): 750–6. doi : 10,1189 / jlb.0403176 . PMID 12960238 . S2CID 8526093 .
- Harbeck N, Kates RE, Gauger K, Willems A, Kiechle M, Magdolen V, Schmitt M (březen 2004). „Aktivátor plazminogenu typu urokinázy (uPA) a jeho inhibitor PAI-I: nové faktory odvozené od nádoru s vysokým prognostickým a prediktivním dopadem na rakovinu prsu“. Trombóza a hemostáza . 91 (3): 450–6. doi : 10.1160 / TH03-12-0798 . PMID 14983219 . S2CID 19904733 .
- Gilabert-Estelles J, Ramon LA, España F, Gilabert J, Castello R, Estelles A (2006). "Exprese fibrinolytických složek v endometrióze". Patofyziologie hemostázy a trombózy . 35 (1–2): 136–40. doi : 10.1159 / 000093556 . PMID 16855359 . S2CID 29270171 .
