Diazepam - Diazepam

„Doval“ přeadresuje tady. Lidé s tímto příjmením viz Doval (příjmení) .
Diazepam
Struktura diazepamu. Svg
Diazepam-z-xtal-3D-balls.png
Klinické údaje
Výslovnost / D aɪ æ z ɪ p æ m /
Obchodní názvy Valium, Vazepam, Valtoco a další
AHFS / Drugs.com Monografie
MedlinePlus a682047
Licenční údaje

Kategorie těhotenství

Odpovědnost za závislost		 Vysoký

Odpovědnost za závislost		 Mírný
Cesty
podání		 Ústně , IM , IV , rektální , nosní sprej
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické údaje
Biologická dostupnost 76% (64–97%) ústy, 81% (62–98%) rektálně
Metabolismus Játra - CYP2B6 (vedlejší cesta) na desmethyldiazepam , CYP2C19 (hlavní cesta) na neaktivní metabolity, CYP3A4 (hlavní cesta) na desmethyldiazepam
Poločas eliminace (50 hodin); 20–100 hodin (36–200 hodin pro hlavní aktivní metabolit desmethyldiazepam)
Vylučování Ledviny
Identifikátory
  • 7-chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-fenyl- 3H -1,4-benzodiazepin-2-on
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ČEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Informační karta ECHA 100,006,476 Upravte to na Wikidata
Chemická a fyzikální data
Vzorec C 16 H 13 Cl N 2 O
Molární hmotnost 284,74  g · mol −1
3D model ( JSmol )
  • c1ccccc1C2 = NCC (= O) N (C) c3ccc (Cl) cc23
  • InChI = 1S/C16H13ClN2O/c1-19-14-8-7-12 (17) 9-13 (14) 16 (18-10-15 (19) 20) 11-5-3-2-4-6- 11/h2-9H, 10H2,1H3 šekY
  • Klíč: AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N šekY
 ☒N.šekY (co je to?) (ověřit)  

Diazepam , nejprve uváděný na trh jako Valium , je lék z rodiny benzodiazepinů, který působí jako anxiolytikum . To je běžně používané pro léčení řady stavů, včetně úzkosti , záchvatů , syndrom alkoholové odvykací , syndrom benzodiazepinového stažení , svalové křeče , nespavosti a syndromu neklidných nohou . Může být také použit ke ztrátě paměti během určitých lékařských zákroků. Může být užíván ústy , vložen do konečníku , injekčně do svalu , injekčně do žíly nebo použit jako nosní sprej . Při podání do žíly účinky začínají za jednu až pět minut a trvají až hodinu. Ústně účinky začínají po 15 až 60 minutách.

Mezi časté nežádoucí účinky patří ospalost a potíže s koordinací. Vážné nežádoucí účinky jsou vzácné. Zahrnují sebevraždu , snížené dýchání a zvýšené riziko záchvatů, pokud se používají příliš často u pacientů s epilepsií . Občas se může objevit vzrušení nebo neklid . Dlouhodobé užívání může mít za následek toleranci , závislost a abstinenční příznaky na snížení dávky. Náhlé zastavení po dlouhodobém používání může být potenciálně nebezpečné. Po zastavení mohou kognitivní problémy přetrvávat šest měsíců nebo déle. Nedoporučuje se během těhotenství nebo kojení. Jeho mechanismus účinku působí zvýšením účinku neurotransmiteru kyseliny gama -aminomáselné (GABA).

Diazepam byl patentován v roce 1959 společností Hoffmann-La Roche . Je to jeden z nejčastěji předepisovaných léků na světě od jeho uvedení na trh v roce 1963. Ve Spojených státech to byl nejprodávanější lék v letech 1968 až 1982 a jen  v roce 1978 se prodalo více než 2 miliardy tablet. V roce 2018 to byl 115. nejčastěji předepisovaný lék ve Spojených státech s více než 6  miliony předpisů. V roce 1985 patent skončil a nyní je na trhu k dispozici více než 500 značek. Je na seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace .

Lékařské využití

Tablety diazepamu (10, 5 a 2 mg)

Diazepam se používá hlavně k léčbě úzkosti, nespavosti, záchvatů paniky a příznaků akutního odvykání alkoholu. Používá se také jako premedikace k navození sedace, anxiolýzy nebo amnézie před některými lékařskými výkony (např. Endoskopie ). V roce 2020 byl schválen pro použití ve Spojených státech jako nosní sprej k přerušení záchvatové aktivity u lidí s epilepsií . Diazepam je nejčastěji používaným benzodiazepinem pro „snižování“ závislosti na benzodiazepinech kvůli relativně dlouhému poločasu léčiva, což umožňuje účinnější snížení dávky. Benzodiazepiny mají při předávkování relativně nízkou toxicitu.

Diazepam má řadu použití, včetně:

Používá se při léčbě otravy organofosfáty a snižuje riziko záchvatů způsobených záchvaty mozku a srdce.

Dávky by měly být stanoveny individuálně, v závislosti na léčeném stavu, závažnosti symptomů, tělesné hmotnosti pacienta a jakýchkoli dalších stavech, které tato osoba může mít.

Záchvaty

Intravenózní diazepam nebo lorazepam jsou první linií léčby status epilepticus. Intravenózní lorazepam má však oproti intravenóznímu diazepamu výhody, včetně vyšší míry ukončení záchvatů a prodlouženého antikonvulzivního účinku. Diazepamový gel byl lepší než gel s placebem, pokud jde o snížení rizika nezastavení záchvatů. Diazepam se zřídka používá k dlouhodobé léčbě epilepsie, protože tolerance k jeho antikonvulzivním účinkům se obvykle vyvine během šesti až 12 měsíců léčby, což je pro tento účel prakticky nepoužitelné.

Antikonvulzivní účinky diazepamu mohou pomoci při léčbě záchvatů způsobených předávkováním léky nebo chemickou toxicitou v důsledku expozice sarinu , VX nebo somanu (nebo jiným organofosfátovým jedům), lindanu , chlorochinu , fyzostigminu nebo pyrethroidům .

Diazepam se někdy používá přerušovaně k prevenci febrilních záchvatů, které se mohou objevit u dětí mladších pěti let. Míra recidivy je snížena, ale vedlejší účinky jsou běžné, takže rozhodnutí léčit febrilní záchvaty (které jsou benigní povahy) medikací by to mělo použít jako součást hodnocení. Dlouhodobé užívání diazepamu k léčbě epilepsie se nedoporučuje; nicméně podskupina jedinců s epilepsií rezistentní na léčbu má prospěch z dlouhodobých benzodiazepinů a u takových jedinců byl klorazepát doporučen kvůli jeho pomalejšímu nástupu tolerance k antikonvulzivním účinkům.

Odběr alkoholu

Vzhledem k relativně dlouhému trvání účinku a důkazům o bezpečnosti a účinnosti je diazepam upřednostňován před jinými benzodiazepiny k léčbě osob se středně těžkým až těžkým odvykáním alkoholu. Výjimkou je případ, kdy je vyžadován intramuskulární lék, v takovém případě se doporučuje buď lorazepam nebo midazolam.

jiný

Diazepam se používá k nouzové léčbě eklampsie , když selhala IV opatření na kontrolu síranu hořečnatého a krevního tlaku. Benzodiazepiny samy o sobě nemají žádné úlevy od bolesti a obecně se doporučuje vyhnout se jim u jedinců s bolestí. Benzodiazepiny, jako je diazepam, však mohou být použity pro své svalové relaxační vlastnosti ke zmírnění bolesti způsobené svalovými křečemi a různými dystoniemi , včetně blefarospasmu . Tolerance se často vyvíjí vůči svalově relaxačním účinkům benzodiazepinů, jako je diazepam. Baclofen je někdy používán jako alternativa k diazepamu.

Dostupnost

Diazepam se prodává ve více než 500 značkách po celém světě. Je dodáván v orální, injekční, inhalační a rektální formě.

Armáda Spojených států používá speciální přípravek známý jako diazepamKonvulzivní protijed, nervový agent (CANA), který obsahuje diazepam. Servisním členům se obvykle vydává jedna souprava CANA spolu se třemi soupravami Mark I NAAK , pokud jsou provozovány za okolností, kdy jsou chemické zbraně ve formě nervových látek považovány za potenciální nebezpečí. Obě tyto sady dodávají léky pomocí autoinjektorů . Jsou určeny k použití při podávání léků „kamarádem“ nebo „svépomocí“ před dekontaminací a předáním pacienta do definitivní lékařské péče.

Kontraindikace

Je -li to možné, je třeba se vyvarovat používání diazepamu u jedinců s:

Pozor

  • Zneužívání a zneužívání benzodiazepinů by mělo být chráněno před předepsáním osobám s alkoholem nebo drogovou závislostí nebo s psychiatrickými poruchami .
  • Dětští pacienti
    • Méně než 18 let tato léčba obvykle není indikována, kromě léčby epilepsie a před nebo pooperační léčby. Pro tuto skupinu pacientů by měla být použita co nejmenší účinná dávka.
    • Do 6 měsíců věku nebyla bezpečnost a účinnost stanovena; diazepam by neměl být podáván osobám v této věkové skupině.
  • Starší a velmi nemocní pacienti mohou případně trpět apnoe nebo srdeční zástavou. Souběžné užívání jiných látek tlumících centrální nervový systém toto riziko zvyšuje. Pro tuto skupinu lidí by měla být použita co nejmenší účinná dávka. Starší metabolizují benzodiazepiny mnohem pomaleji než mladší dospělí a jsou také citlivější na účinky benzodiazepinů, a to i při podobných hladinách krevní plazmy. Dávky diazepamu se doporučují přibližně poloviční oproti dávkám mladším a léčba je omezena maximálně na dva týdny. Dlouhodobě působící benzodiazepiny, jako je diazepam, se u starších osob nedoporučují. Diazepam může být také nebezpečný u geriatrických pacientů kvůli významně zvýšenému riziku pádů.
  • Intravenózní nebo intramuskulární injekce hypotenzním osobám nebo osobám v šoku je třeba podávat opatrně a sledovat vitální funkce.
  • Benzodiazepiny, jako je diazepam, jsou lipofilní a rychle pronikají membránami, takže rychle přecházejí do placenty se značným příjmem léčiva. Použití benzodiazepinů včetně diazepamu v pozdním těhotenství, zvláště vysokých dávek, může mít za následek syndrom floppy kojence . Pokud je diazepam užíván pozdě v těhotenství, během třetího trimestru , způsobuje u novorozenců určité riziko závažného abstinenčního syndromu u benzodiazepinů s příznaky včetně hypotonie a neochoty sát, apnoická kouzla, cyanóza a zhoršené metabolické reakce na chladový stres. Může se také objevit syndrom floppy kojence a sedace u novorozence. Příznaky syndromu floppy kojence a abstinenčního syndromu novorozeneckého benzodiazepinu byly hlášeny po dobu několika hodin až měsíců po porodu.

Nepříznivé účinky

K nežádoucím účinkům benzodiazepinů, jako je diazepam, patří anterográdní amnézie, zmatenost (zvláště výrazné ve vyšších dávkách) a sedace . Starší lidé jsou náchylnější k nežádoucím účinkům diazepamu, jako jsou zmatenost, amnézie, ataxie a kocovina, stejně jako k pádům. Dlouhodobé užívání benzodiazepinů, jako je diazepam, je spojeno s tolerancí na léky, závislostí na benzodiazepinech a abstinenčním syndromem benzodiazepinů. Stejně jako ostatní benzodiazepiny může diazepam narušit krátkodobou paměť a učení se novým informacím. Zatímco benzodiazepinové léky, jako je diazepam, mohou způsobit anterográdní amnézii, nezpůsobují retrográdní amnézii ; informace získané před použitím benzodiazepinů nejsou narušeny. Tolerance kognitivně narušujících účinků benzodiazepinů se při dlouhodobém užívání nevyvíjí a starší lidé jsou na ně citlivější. Navíc po vysazení benzodiazepinů může kognitivní deficit přetrvávat po dobu nejméně šesti měsíců; není jasné, zda jejich zhoršení trvá déle než šest měsíců, nebo jsou trvalé. Benzodiazepiny mohou také způsobit nebo zhoršit depresi. Infuze nebo opakované intravenózní injekce diazepamu při zvládání záchvatů mohou například vést k toxicitě léčiva, včetně respirační deprese, sedace a hypotenze . Pokud je diazepam podáván déle než 24 hodin, může se také vyvinout léková tolerance. Sedativa a prášky na spaní, včetně diazepamu, jsou spojovány se zvýšeným rizikem úmrtí.

V září 2020 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) požadoval, aby byla u všech benzodiazepinových léčivých přípravků aktualizována výstraha v rámečku, aby byla u všech léků ve třídě důsledně popsána rizika zneužívání, zneužívání, závislosti, fyzické závislosti a abstinenčních reakcí.

Diazepam má řadu vedlejších účinků běžných pro většinu benzodiazepinů, včetně:

Méně často se mohou vyskytovat paradoxní vedlejší účinky, jako je nervozita, podrážděnost, vzrušení, zhoršení záchvatů, nespavost, svalové křeče, změny libida a v některých případech vztek a násilí. Tyto nežádoucí účinky se pravděpodobněji vyskytují u dětí, starších osob a jedinců s anamnézou poruchy užívání návykových látek , jako je porucha užívání alkoholu nebo anamnéza agresivního chování. U některých lidí může diazepam zvýšit sklon k sebepoškozujícímu chování a v extrémních případech může vyvolat sebevražedné sklony nebo činy. Velmi vzácně se může objevit dystonie .

Diazepam může narušit schopnost řídit vozidla nebo obsluhovat stroje. Zhoršení se zhoršuje konzumací alkoholu, protože oba působí jako látky tlumící centrální nervový systém.

V průběhu terapie se obvykle vyvíjí tolerance k sedativním účinkům, nikoli však k anxiolytickým a myorelaxačním účinkům.

Pacienti s těžkými záchvaty apnoe během spánku mohou trpět respirační depresí (hypoventilací), což vede k zástavě dechu a smrti.

Diazepam v dávkách 5 mg nebo více způsobuje výrazné zhoršení bdělosti spojené se zvýšenými pocity ospalosti.

Tolerance a závislost

Diazepam, stejně jako ostatní benzodiazepinové léky, může způsobit toleranci, fyzickou závislost, poruchu užívání návykových látek a abstinenční syndrom z benzodiazepinů. Vystoupení z diazepamu nebo jiných benzodiazepinů často vede k abstinenčním příznakům podobným těm, které jsou pozorovány při odběru barbiturátu nebo alkoholu. Čím vyšší je dávka a čím déle je lék užíván, tím větší je riziko vzniku nepříjemných abstinenčních příznaků.

Abstinenční příznaky mohou nastat ze standardních dávek a také po krátkodobém užívání a mohou se pohybovat od nespavosti a úzkosti až po vážnější příznaky, včetně záchvatů a psychózy. Abstinenční příznaky mohou někdy připomínat již existující podmínky a mohou být chybně diagnostikovány. Diazepam může způsobovat méně intenzivní abstinenční příznaky kvůli svému dlouhému poločasu eliminace .

Léčba benzodiazepinem by měla být přerušena co nejdříve pomalým a postupným režimem snižování dávky. K terapeutickým účinkům benzodiazepinů se vyvíjí tolerance; například dochází k toleranci antikonvulzivních účinků a v důsledku toho se benzodiazepiny obecně nedoporučují pro dlouhodobou léčbu epilepsie. Zvýšení dávky může překonat účinky tolerance, ale tolerance se pak může vyvinout na vyšší dávku a nežádoucí účinky se mohou zvýšit. Mechanismus tolerance k benzodiazepinům zahrnuje odpojení receptorových míst, změny genové exprese , down-regulaci receptorových míst a desenzibilizaci receptorových míst na účinek GABA. Přibližně jedna třetina jedinců, kteří berou benzodiazepiny déle než čtyři týdny, se stanou závislými a po vysazení se u nich objeví abstinenční syndrom.

Rozdíly v míře odběru (50–100%) se liší v závislosti na vzorku pacienta. Například náhodný vzorek dlouhodobých uživatelů benzodiazepinů obvykle zjistí, že kolem 50% má málo nebo žádné abstinenční příznaky, u ostatních 50% dochází k výrazným abstinenčním příznakům. Některé vybrané skupiny pacientů vykazují vyšší míru pozoruhodných abstinenčních příznaků, a to až 100%.

Rebound úzkost, závažnější než počáteční úzkost, je také častým abstinenčním příznakem při vysazení diazepamu nebo jiných benzodiazepinů. Diazepam se proto doporučuje pouze pro krátkodobou terapii s nejnižší možnou dávkou kvůli riziku závažných problémů s vysazením z nízkých dávek i po postupném snižování. Riziko farmakologické závislosti na diazepamu je značné a u pacientů se projevují příznaky abstinenčního syndromu benzodiazepinů, pokud je užíván po dobu šesti týdnů nebo déle. U lidí se často vyskytuje tolerance k antikonvulzivním účinkům diazepamu.

Závislost

Nesprávné nebo nadměrné užívání diazepamu může vést k závislosti . Obzvláště vysoké riziko zneužití diazepamu, poruchy užívání návykových látek nebo závislosti jsou:

  • Lidé s anamnézou poruchy užívání návykové látky nebo látkové závislosti Diazepam zvyšuje u problémových konzumentů alkoholu touhu po alkoholu. Diazepam také zvyšuje objem alkoholu konzumovaného problémovými pijáky.
  • Lidé s vážnými poruchami osobnosti, jako je hraniční porucha osobnosti

Pacienti z výše uvedených skupin by měli být během léčby velmi pečlivě sledováni kvůli známkám zneužívání a rozvoji závislosti. Léčba by měla být přerušena, pokud jsou zaznamenány některé z těchto příznaků, ačkoli pokud se vyvinula závislost, léčba musí být stále přerušována postupně, aby se předešlo závažným abstinenčním příznakům. V takových případech se dlouhodobá léčba nedoporučuje.

Lidé, u nichž je podezření, že jsou závislí na benzodiazepinových lécích, by měli z drogy velmi postupně odcházet. Výběry mohou být život ohrožující, zvláště když byly po delší dobu užívány nadměrné dávky. Stejná opatrnost by měla být použita bez ohledu na to, zda k závislosti došlo v terapeutickém nebo rekreačním kontextu.

Diazepam je dobrou volbou pro snižování dávky pro ty, kteří používají vysoké dávky jiných benzodiazepinů, protože má dlouhý poločas, takže abstinenční příznaky jsou tolerovatelné. Tento proces je velmi pomalý (obvykle od 14 do 28 týdnů), ale je považován za bezpečný, pokud je proveden správně.

Předávkovat

Hlavní článek: Předávkování benzodiazepinem

Jedinec, který konzumoval příliš mnoho diazepamu, obvykle vykazuje jeden nebo více z těchto příznaků v období přibližně čtyř hodin bezprostředně po podezření na předávkování:

  • Ospalost
  • Duševní zmatek
  • Hypotenze
  • Zhoršené funkce motoru
    • Narušené reflexy
    • Zhoršená koordinace
    • Zhoršená rovnováha
    • Závrať
  • Kóma

I když to není obvykle smrtelné, pokud se užívá samostatně, předávkování diazepamem je považováno za lékařskou pohotovost a obecně vyžaduje okamžitou pozornost zdravotnického personálu. Antidotum pro předávkování diazepam (nebo nějaký jiný benzodiazepine) flumazenil (Anexate). Tento lék se používá pouze v případech s těžkou respirační depresí nebo kardiovaskulárními komplikacemi. Protože flumazenil je krátkodobě působící lék a účinky diazepamu mohou trvat několik dní, může být nutné několik dávek flumazenilu. Může být také nutné umělé dýchání a stabilizace kardiovaskulárních funkcí. I když to není rutinně indikováno, lze aktivní uhlí použít k dekontaminaci žaludku po předávkování diazepamem. Emesis je kontraindikována. Dialýza je minimálně účinná. Hypotenzi lze léčit levarterenolem nebo metaraminolem .

Orální LD 50 (dávka smrtelná u 50% populace) diazepamu je 720 mg / kg u myší a 1240 mg / kg u krys. DJ Greenblatt a jeho kolegové v roce 1978 informovali o dvou pacientech, kteří užili 500 mg diazepamu a 2000 mg diazepamu, upadli do středně hlubokých kómat a byli propuštěni do 48 hodin, aniž by došlo k jakýmkoli závažným komplikacím, a to navzdory vysokým koncentracím diazepamu a jeho metabolity desmethyldiazepam, oxazepam a temazepam podle vzorků odebraných v nemocnici a následných kontrol.

Předávkování diazepamem alkoholem, opiáty nebo jinými tlumivými látkami může být smrtelné.

Interakce

Pokud je diazepam podáván současně s jinými léky, je třeba věnovat pozornost možným farmakologickým interakcím. Zvláštní pozornost je třeba věnovat lékům, které potencují účinky diazepamu, jako jsou barbituráty, fenothiaziny , opioidy a antidepresiva .

Diazepam nezvyšuje ani nesnižuje aktivitu jaterních enzymů a nemění metabolismus jiných sloučenin. Žádný důkaz nenaznačuje, že diazepam mění svůj vlastní metabolismus při chronickém podávání.

Činidla s účinkem na dráhy jaterního cytochromu P450 nebo konjugaci mohou změnit rychlost metabolismu diazepamu. Očekává se, že tyto interakce budou nejvýznamnější u dlouhodobé léčby diazepamem a jejich klinický význam je proměnlivý.

Farmakologie

5 mg Valium Roche balení Austrálie

Diazepam je dlouhodobě působící „klasický“ benzodiazepin. Mezi další klasické benzodiazepiny patří chlordiazepoxid , klonazepam , lorazepam , oxazepam , nitrazepam , temazepam , flurazepam , bromazepam a klorazepát . Diazepam má antikonvulzivní vlastnosti. Benzodiazepiny působí prostřednictvím mikromolárních vazebných míst benzodiazepinů jako blokátory kalciových kanálů a významně inhibují vychytávání vápníku citlivé na depolarizaci v přípravcích nervových buněk krys.

Diazepam inhibuje uvolňování acetylcholinu v myších hippocampálních synaptosomech. To bylo zjištěno měřením vychytávání cholinu cholinu závislého na sodíku v afinitních buňkách myší in vitro po předběžném ošetření myší diazepamem in vivo . To může hrát roli při vysvětlování antikonvulzivních vlastností diazepamu.

Diazepam se s vysokou afinitou váže na gliové buňky v kulturách zvířecích buněk. Bylo zjištěno, že vysoké dávky diazepamu snižují obrat histaminu v myším mozku působením diazepamu na komplex receptorů benzodiazepin-GABA. Diazepam také snižuje uvolňování prolaktinu u potkanů.

Mechanismus účinku

Viz také: Benzodiazepine

Benzodiazepiny jsou pozitivní alosterické modulátory receptorů GABA typu A ( GABA A ). GABA A receptory jsou ligandem řízené iontové kanály, chlorid selektivní , které jsou aktivovány GABA, hlavní inhibiční neurotransmiter v mozku. Vazba benzodiazepinů na tento receptorový komplex podporuje vazbu GABA, což zase zvyšuje celkovou vodivost chloridových iontů přes membránu neuronálních buněk. Tento zvýšený příliv chloridových iontů hyperpolarizuje membránový potenciál neuronu. V důsledku toho je rozdíl mezi klidovým potenciálem a prahovým potenciálem zvýšen a střelba je méně pravděpodobná. Výsledkem je snížení vzrušení kortikálního a limbického systému v centrálním nervovém systému.

GABA receptor je heteromer složen z pěti podjednotek, nejběžnější je dva aS, dvě pS a jednu y (α2β2γ). Pro každou podjednotku existuje mnoho podtypů (α1–6, β1–3 a γ1–3). Receptory GABA A obsahující podjednotku α1 zprostředkovávají sedativní, anterográdní amnézii a částečně antikonvulzivní účinky diazepamu. Receptory GABA A obsahující α2 zprostředkovávají anxiolytické účinky a do značné míry myorelaxační účinky. Receptory GABA A obsahující a3 a a5 také přispívají k myorelaxačním účinkům benzodiazepinů, zatímco bylo ukázáno, že receptory GABA A obsahující podjednotku a5 modulují efekty časové a prostorové paměti benzodiazepinů. Diazepam není jediným lékem, který se zaměřuje na tyto receptory GABA A. Léky, jako je flumazenil, se také váží na GABA A, aby indukovaly jejich účinky.

Zdá se, že diazepam působí na oblasti limbického systému , thalamu a hypotalamu , což vyvolává anxiolytické účinky. Benzodiazepinové léky včetně diazepamu zvyšují inhibiční procesy v mozkové kůře.

Antikonvulzivní vlastnosti diazepamu a dalších benzodiazepinů mohou být částečně nebo zcela způsobeny vazbou na napěťově závislé sodíkové kanály spíše než benzodiazepinovými receptory. Zdá se, že trvalé opakované vypalování je omezeno účinkem benzodiazepinů, který zpomaluje obnovu sodíkových kanálů z inaktivace.

Svalové relaxační vlastnosti diazepamu se vytvářejí prostřednictvím inhibice polysynaptických drah v míše.

Farmakokinetika

Diazepam lze podávat orálně, intravenózně (musí se ředit, protože je bolestivý a poškozující žíly), intramuskulárně (IM) nebo jako čípek .

Nástup účinku je jedna až pět minut u IV podání a 15–30 minut u IM podání. Trvání vrcholných farmakologických účinků diazepamu je 15 minut až jedna hodina pro oba způsoby podání. Poločas diazepamu je obecně 30–56 hodin. Maximální plazmatické hladiny se vyskytují mezi 30 a 90 minutami po orálním podání a mezi 30 a 60 minutami po intramuskulárním podání; po rektálním podání se vrcholové plazmatické hladiny objeví po 10 až 45 minutách. Diazepam je silně vázán na bílkoviny, přičemž 96 až 99% absorbovaného léčiva je vázáno na proteiny. Distribuční poločas diazepamu je dvě až 13 minut.

Diazepam je vysoce rozpustný v tucích a je po podání široce distribuován do celého těla. Snadno prochází hematoencefalickou bariérou i placentou a vylučuje se do mateřského mléka. Po absorpci je diazepam znovu distribuován do svalové a tukové tkáně. Kontinuální denní dávky diazepamu se rychle zvyšují na vysokou koncentraci v těle (hlavně v tukové tkáni ), daleko přesahující skutečnou dávku pro daný den.

Diazepam je uložen přednostně v některých orgánech, včetně srdce. Absorpce jakoukoli podanou cestou a riziko akumulace je u novorozence významně zvýšeno a vysazení diazepamu během těhotenství a kojení je klinicky odůvodněné.

Diazepam podléhá oxidačnímu metabolismu demetylací (CYP 2C9, 2C19, 2B6, 3A4 a 3A5), hydroxylací (CYP 3A4 a 2C19) a glukuronidací v játrech jako součást enzymatického systému cytochromu P450 . Má několik farmakologicky aktivních metabolitů . Hlavním aktivním metabolitem diazepamu je desmethyldiazepam (také známý jako nordazepam nebo nordiazepam). Mezi jeho další aktivní metabolity patří vedlejší aktivní metabolity temazepam a oxazepam. Tyto metabolity jsou konjugovány s glukuronidem a primárně se vylučují močí. Kvůli těmto aktivním metabolitům nejsou sérové ​​hodnoty samotného diazepamu užitečné při predikci účinků léčiva. Diazepam má dvoufázový poločas přibližně jeden až tři dny a dva až sedm dní pro aktivní metabolit desmethyldiazepam. Většina léčiva je metabolizována; velmi málo diazepamu se vylučuje beze změny. Eliminační poločas diazepamu a také aktivního metabolitu desmethyldiazepamu se u starších osob výrazně zvyšuje, což může mít za následek prodloužené působení a akumulaci léčiva při opakovaném podávání.

Fyzikální a chemické vlastnosti

Diazepam je 1,4-benzodiazepin. Diazepam se vyskytuje jako pevné bílé nebo žluté krystaly s bodem tání 131,5 až 134,5 ° C. Je bez zápachu a má mírně nahořklou chuť. Britský lékopis uvádí jako jsou velmi málo rozpustné ve vodě, dobře rozpustný v alkoholu, a volně rozpustný v chloroformu. US lékopis seznamy diazepam jako rozpustný 1 v 16 ethanol, 1: 2 chloroformu, 1 v 39 etheru a prakticky nerozpustný ve vodě. PH diazepamu je neutrální (tj, pH = 7). Díky přísadám, jako je kyselina benzoová/benzoát v injekční formě. (Plumb's, 6. vydání, strana 372) Diazepam má trvanlivost pět let pro orální tablety a tři roky pro roztoky IV/IM. Diazepam by měl být skladován při pokojové teplotě (15–30 ° C). Roztok pro parenterální injekci by měl být chráněn před světlem a chráněn před mrazem. Orální formy by měly být skladovány ve vzduchotěsných obalech a chráněny před světlem.

Diazepam může absorbovat plasty, takže tekuté přípravky by neměly být uchovávány v plastových lahvích nebo injekčních stříkačkách atd. Jako takové se může vyluhovat do plastových sáčků a hadiček používaných pro intravenózní infuze. Zdá se, že absorpce závisí na několika faktorech, jako je teplota, koncentrace, průtoky a délka trubice. Diazepam by neměl být podáván, pokud se vytvořila sraženina a nerozpouští se.

Detekce v tělních tekutinách

Diazepam může být kvantifikován v krvi nebo plazmě, aby se potvrdila diagnóza otravy u hospitalizovaných pacientů, poskytl důkaz v případě poruchy řízení vozidla nebo aby pomohl při vyšetřování medikolegální smrti. Koncentrace diazepamu v krvi nebo plazmě se obvykle pohybuje v rozmezí 0,1–1,0 mg/l u osob, které dostávají léčivo terapeuticky. Většina komerčních imunotestů pro benzodiazepinovou třídu léčiv zkříženě reaguje s diazepamem, ale potvrzení a kvantifikace se obvykle provádí pomocí chromatografických technik.

Dějiny

Diazepam byl druhým benzodiazepinem, který vynalezl Leo Sternbach z Hoffmann-La Roche v závodě společnosti Nutley v New Jersey , po chlordiazepoxidu (Librium), který byl schválen pro použití v roce 1960. Vydán v roce 1963 jako vylepšená verze Libria, diazepam se stal neuvěřitelným populární, což pomáhá společnosti Roche stát se gigantem farmaceutického průmyslu. Je 2,5krát silnější než jeho předchůdce, kterého prodejně rychle překonal. Po tomto počátečním úspěchu začaly další farmaceutické společnosti zavádět další deriváty benzodiazepinů.

Benzodiazepiny získaly popularitu mezi lékařskými odborníky jako zlepšení oproti barbiturátům , které mají poměrně úzký terapeutický index a při terapeutických dávkách jsou mnohem sedativnější. Benzodiazepiny jsou také mnohem méně nebezpečné; smrt je zřídka důsledkem předávkování diazepamem, s výjimkou případů, kdy je konzumován s velkým množstvím jiných tlumivých látek (jako je alkohol nebo opioidy). Benzodiazepinové léky, jako je diazepam, měly zpočátku širokou veřejnou podporu, ale postupem času se pohled změnil na rostoucí kritiku a požaduje omezení jejich předepisování.

Prodávaný firmou Roche pomocí reklamní kampaně koncipované agenturou William Douglas McAdams pod vedením Arthura Sacklera , diazepam byl v letech 1969 až 1982 nejprodávanějším farmaceutickým výrobkem ve Spojených státech, přičemž v roce 1978 dosáhl vrcholu 2,3 ​​miliardy tablet ročně. Diazepam spolu s oxazepamem , nitrazepamem a temazepamem představuje 82% trhu s benzodiazepiny v Austrálii. Zatímco psychiatři nadále předepisují diazepam pro krátkodobé zmírnění úzkosti, neurologie se ujala vedení v předepisování diazepamu pro paliativní léčbu určitých typů epilepsie a spastických aktivit, například forem parézy . Je to také první obranná linie vzácné poruchy zvané syndrom tuhé osoby .

Společnost a kultura

Rekreační využití

Viz také: Zneužívání drog benzodiazepinů

Diazepam je lék s vysokým rizikem zneužití a může způsobit drogovou závislost . Byla doporučena naléhavá akce národních vlád ke zlepšení předepisování benzodiazepinů, jako je diazepam. Jediná dávka diazepamu moduluje dopaminový systém podobným způsobem, jakým morfin a alkohol modulují dopaminergní dráhy. 50 až 64% potkanů ​​si samo podá diazepam. Ve studii na primátech bylo prokázáno, že diazepam je schopen nahradit účinky chování barbiturátů na chování . Diazepam byl shledán cizoložníkem v heroinu .

K zneužívání drog diazepamem může docházet buď rekreačním zneužíváním, kde je lék užíván k dosažení vysokých hodnot, nebo když se v dlouhodobém užívání léku proti lékařskému doporučení pokračuje.

Někdy to uživatelé stimulantů používají k tomu, aby „sestoupili“ a vyspali se, a pomáhají to ovládat nutkání k záchvatům. Tito uživatelé často zvyšují dávkování od 2 do 25násobku terapeutické dávky 5 až 10 mg.

Rozsáhlá studie v USA, provedená společností SAMHSA , s využitím údajů z roku 2011, zjistila, že benzodiazepiny byly přítomny u 28,7% návštěv pohotovostního oddělení zahrnujících nelékařské použití léčiv. V tomto ohledu jsou benzodiazepiny na druhém místě za opiáty , zjistila studie 39,2% návštěv. Asi 29,3% pokusů o sebevraždu souvisejících s drogami zahrnuje benzodiazepiny, což z nich činí nejčastěji zastoupenou třídu v pokusech o sebevraždu související s drogami . Samci zneužívají benzodiazepiny stejně často jako ženy.

Benzodiazepiny, včetně diazepamu, nitrazepamu a flunitrazepamu , představují největší objem padělaných receptů na léky ve Švédsku , celkem 52% padělků drog tvoří benzodiazepiny.

Diazepam byl ve Švédsku detekován ve 26% případů osob podezřelých z řízení pod vlivem drog a jeho aktivní metabolit nordazepam byl detekován ve 28% případů. Ostatní benzodiazepiny a zolpidem a zopiclon byly také nalezeny ve vysokém počtu. Mnoho řidičů mělo hladiny krve daleko přesahující rozsah terapeutických dávek, což naznačuje vysoký stupeň potenciálního zneužití pro benzodiazepiny, zolpidem a zopiclon . V Severním Irsku , v případech, kdy byly drogy detekovány ve vzorcích od řidičů s poškozením, kteří nebyli postiženi alkoholem, byly benzodiazepiny nalezeny v 87% případů. Diazepam byl nejčastěji detekovaným benzodiazepinem.

Právní status

Diazepam je ve většině zemí regulován jako lék na předpis :

Mezinárodní

Diazepam je droga kontrolovaná podle plánu IV podle Úmluvy o psychotropních látkách .

Spojené království

Klasifikován jako kontrolovaný lék uvedený v příloze IV části I (CD Benz POM) nařízení o zneužívání drog z roku 2001, který umožňuje držení s platným předpisem. Podle zákona o zneužívání drog z roku 1971 je nelegální vlastnit drogu bez lékařského předpisu a pro takové účely je klasifikován jako droga třídy C.

Německo

Klasifikován jako lék na předpis nebo ve vysokých dávkách jako omezený lék ( Betäubungsmittelgesetz, Anlage III ).

Austrálie

Diazepam je látka podle plánu 4 podle standardu jedů (červen 2018). Lék z rozvrhu 4 je v zákoně o jedech z roku 1964 nastíněn jako „Látky, jejichž použití nebo dodání by mělo být prováděno osobami nebo na objednávku osob povolených předepisováním státními nebo územními právními předpisy a měly by být k dispozici u lékárníka na předpis.“

Spojené státy

Diazepam je kontrolován jako látka podle plánu IV podle zákona o kontrolovaných látkách z roku 1970 .

Soudní popravy

Státy Kalifornie a Florida nabízejí diazepam odsouzeným vězňům jako sedativum před popravou jako součást jejich programu smrtící injekce , přestože stát Kalifornie nepopravil vězně od roku 2006. V srpnu 2018 Nebraska použila diazepam jako součást drogy kombinace použitá k popravě Carey Dean Moore , prvního odsouzeného na smrt popraveného v Nebrasce za více než 21 let.

Veterinární použití

Diazepam se používá jako krátkodobé sedativum a anxiolytikum pro kočky a psy, někdy se používá jako stimulant chuti k jídlu. Může být také použit k zastavení záchvatů u psů a koček.

Reference

Další čtení

externí odkazy