Vigabatrin - Vigabatrin

Vigabatrin
Vigabatrin2DCSD.svg
Vigabatrin ball-and-stick.png
Klinické údaje
Obchodní názvy Sabril, Vigadrone
Ostatní jména γ-Vinyl-GABA
AHFS / Drugs.com Monografie
MedlinePlus a610016

Kategorie těhotenství
Cesty
podání
Pusou
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické údaje
Biologická dostupnost 80–90%
Vazba na bílkoviny 0%
Metabolismus není metabolizován
Poločas eliminace 5–8 hodin u mladých dospělých, 12–13 hodin u starších osob.
Vylučování Renální
Identifikátory
  • ( RS ) -4-aminohex-5-enová kyselina
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Informační karta ECHA 100,165,122 Upravte to na Wikidata
Chemická a fyzikální data
Vzorec C 6 H 11 N O 2
Molární hmotnost 129,159  g · mol −1
3D model ( JSmol )
Bod tání 171 až 177 ° C (340 až 351 ° F)
  • O = C (O) CCC (\ C = C) N.
  • InChI = 1S/C6H11NO2/c1-2-5 (7) 3-4-6 (8) 9/h2,5H, 1,3-4,7H2, (H, 8,9) šekY
  • Klíč: PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N šekY
  (ověřit)

Vigabatrin , značka Sabril , je lék používaný k léčbě epilepsie . V roce 2019 byl k dispozici jako generický lék .

Funguje tak, že inhibuje rozklad kyseliny γ-aminomáselné (GABA). Je také známý jako y-vinyl-GABA a je strukturálním analogem GABA, ale neváže se na receptory GABA .

Lékařské využití

Epilepsie

V Kanadě je vigabatrin schválen pro použití jako pomocná léčba (s jinými léky) při léčbě rezistentní epilepsie , komplexních parciálních záchvatů , sekundárních generalizovaných záchvatů a pro monoterapii při infantilních křečích při Westově syndromu .

Od roku 2003 je vigabatrin schválen v Mexiku k léčbě epilepsie, která není uspokojivě kontrolována konvenční terapií (doplňková nebo monoterapie) nebo u nedávno diagnostikovaných pacientů, kteří nezkusili jiná léčiva (monoterapie).

Vigabatrin je také indikován k monoterapii při sekundárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatech , parciálních záchvatech a při infantilních křečích způsobených Westovým syndromem.

21. srpna 2009 Lundbeck oznámil, že americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv udělil dvě nová schválení aplikace léčiv pro vigabatrin. Lék je indikován jako monoterapie u pediatrických pacientů ve věku od jednoho měsíce do dvou let s infantilními křečemi, u nichž potenciální přínosy převažují nad potenciálním rizikem ztráty zraku, a jako doplňková (doplňková) terapie u dospělých pacientů s refrakterními komplexními parciálními záchvaty ( CPS), kteří nedostatečně reagovali na několik alternativních léčebných postupů a u nichž potenciální přínosy převažují nad rizikem ztráty zraku.

V roce 1994 Feucht a Brantner-Inthaler uvedli, že vigabatrin snížil záchvaty o 50-100% u 85% dětí s Lennox-Gastautovým syndromem, které měly špatné výsledky s valproátem sodným .

Ostatní

Vigabatrin snižuje cholecystokinin tetrapeptid indukované příznaky panické poruchy , kromě zvýšené kortizolu a ACTH úrovních, u zdravých dobrovolníků.

Vigabatrin se také používá k léčbě záchvatů při deficitu sukcinové semialdehyddehydrogenázy (SSADHD), což je vrozený defekt metabolismu GABA, který způsobuje intelektuální postižení , hypotonii , záchvaty , poruchy řeči a ataxii prostřednictvím akumulace kyseliny γ-hydroxymaslové ( GHB ). Vigabatrin pomáhá snižovat hladiny GHB prostřednictvím inhibice GABA transaminázy. To je však pouze v mozku; nemá žádný vliv na periferní GABA transaminázu, takže se GHB stále hromadí a nakonec se dostává do mozku.

Nepříznivé účinky

Centrální nervový systém

Ospalost (12,5%), bolest hlavy (3,8%), závratě (3,8%), nervozita (2,7%), deprese (2,5%), poruchy paměti (2,3%), diplopie (2,2%), agresivita (2,0%), ataxie (1,9%), vertigo (1,9%), hyperaktivita (1,8%), ztráta zraku (1,6%) (viz níže), zmatenost (1,4%), nespavost (1,3%), zhoršená koncentrace (1,2%), osobnostní problémy ( 1,1%). Z 299 dětí bylo 33 (11%) hyperaktivních.

U některých pacientů se během léčby vigabatrinem vyvine psychóza , která je častější u dospělých než u dětí. To se může stát i u pacientů bez předchozí anamnézy psychózy. Mezi další vzácné vedlejší účinky na CNS patří úzkost, emoční labilita , podrážděnost, třes, abnormální chůze a porucha řeči .

Gastrointestinální

Bolest břicha (1,6%), zácpa (1,4%), zvracení (1,4%) a nauzea (1,4%). Dyspepsie a zvýšená chuť k jídlu se v klinických studiích vyskytly u méně než 1% subjektů.

Tělo jako celek

Únava (9,2%), přírůstek hmotnosti (5,0%), astenie (1,1%).

Teratogenita

Teratologická Studie prováděné u králíků zjištěno, že dávka 150 mg / kg / den způsobila rozštěp patra u 2% mláďat a dávka 200 mg / kg / den, to způsobilo v 9%. Podle studie zveřejněné v březnu 2001 to může být způsobeno snížením hladin methioninu . V roce 2005 byla zveřejněna studie provedená na univerzitě v Catanii, která uvádí, že krysy, jejichž matky konzumovaly 250–1 000 mg/kg/den, byly chudší výkonnost ve vodním bludišti a úkoly na otevřeném poli , krysy ve skupině 750 mg měly při narození podváhu a nedohnaly kontrolní skupinu a krysy ve skupině 1000 mg nepřežily těhotenství.

U lidí nejsou dosud k dispozici žádné kontrolované teratologické údaje.

Smyslové

V roce 2003, vigabatrin bylo prokázáno Frisén a Malmgrenové způsobit nevratné difuzní atrofii z sítnice nervových vláken vrstvy v retrospektivní studii 25 pacientů. To má největší vliv na vnější oblast (na rozdíl od makulární nebo centrální oblasti) sítnice. Vady zorného pole byly hlášeny již v roce 1997 Tomem Ekem a dalšími ve Velké Británii. Někteří autoři, včetně Comaish et al. věří, že ztráta zorného pole a elektrofyziologické změny mohou být prokazatelné až u 50% uživatelů Vigabatrinu.

Retinální toxicitu vigabatrinu lze přičíst vyčerpání taurinu .

Kvůli bezpečnostním problémům FDA požaduje program Vigabatrin REMS, aby zajistil informovaná rozhodnutí před zahájením a zajistil vhodné užívání tohoto léku.

Interakce

Studie publikovaná v roce 2002 zjistila, že vigabatrin způsobuje statisticky významné zvýšení plazmatické clearance karbamazepinu .

V roce 1984 dr. Rimmer a Richens z University of Wales uvedli, že podávání vigabatrinu s fenytoinem snížilo koncentraci fenytoinu v séru u pacientů s epilepsií rezistentní na léčbu. O pět let později stejní dva vědci oznámili pokles koncentrace fenytoinu o 23% během pěti týdnů v dokumentu popisujícím jejich neúspěšný pokus objasnit mechanismus této interakce.

Farmakologie

Vigabatrin je ireverzibilní inhibitor mechanismus založený na z kyseliny aminotransferáz gama-aminomáselné (GABA-AT) je enzym odpovědný za katabolismu z GABA . Inhibice GABA-AT má za následek zvýšené hladiny GABA v mozku. Vigabatrin je racemická sloučenina a jeho [S]- enantiomer je farmakologicky aktivní. ,

Krystalová struktura (pdb: 1OHW) ukazující vazbu vigabatrinu na specifické zbytky v aktivním místě GABA-AT, na základě experimentů Storici et al.

Farmakokinetika

U většiny léčiv je poločas eliminace užitečným prediktorem plánů dávkování a času potřebného k dosažení koncentrací v ustáleném stavu . V případě vigabatrinu však bylo zjištěno, že poločas biologické aktivity je mnohem delší než poločas eliminace.

U vigabatrinu neexistuje žádný rozsah cílových koncentrací, protože výzkumníci nenašli žádný rozdíl mezi hladinami sérových koncentrací respondérů a těmi, kteří nereagují. Místo toho se předpokládá, že doba působení je spíše funkcí rychlosti resyntézy GABA-T; hladiny GABA-T se obvykle nevrátí do normálního stavu do šesti dnů po ukončení léčby.

Dějiny

Vigabatrin byl vyvinut v 80. letech minulého století se specifickým cílem zvýšit koncentrace GABA v mozku, aby zastavil epileptický záchvat. Za tímto účelem bylo léčivo navrženo tak, aby nevratně inhibovalo GABA transaminázu, která degraduje GABA substrát. Přestože byl lék schválen k léčbě ve Spojeném království v roce 1989, schválené použití Vigabatrinu americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv bylo ve Spojených státech dvakrát odloženo před rokem 2009. Bylo to odloženo v roce 1983, protože pokusy na zvířatech vyvolaly intramyelinický edém, nicméně účinky nebyly při pokusech na lidech patrné, takže návrh léčiva pokračoval. V roce 1997 byly studie dočasně pozastaveny, protože byly spojeny s vadami periferního zorného pole u lidí.

Společnost a kultura

Názvy značek

Vigabatrin se prodává jako Sabril v Kanadě, Mexiku a Velké Británii. Značka v Dánsku je Sabrilex. Sabril byl schválen ve Spojených státech 21. srpna 2009 a je prodáván v USA společností Lundbeck Inc., která v březnu 2009 získala amerického sponzora Ovation Pharmaceuticals.

Obecné ekvivalenty

16. ledna 2019 schválil Úřad pro kontrolu potravin a léčiv první generickou verzi přípravku Sabril (vigabatrin) ve Spojených státech.

Reference

externí odkazy

  • „Vigabatrin“ . Informační portál o drogách . Americká národní lékařská knihovna.