Trabektedin - Trabectedin

Trabektedin
Trabectedin.svg
Klinické údaje
Výslovnost / T R ə b ɛ K t ɪ d i n /
trə- BEK -ti-Deen
Obchodní názvy Yondelis
Ostatní jména ecteinascidin 743, ET-743
AHFS / Drugs.com Monografie
MedlinePlus a615059
Licenční údaje

Kategorie těhotenství
Cesty
podání
Intravenózní
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické údaje
Biologická dostupnost Nelze použít (pouze IV)
Vazba na bílkoviny 94 až 98%
Metabolismus Játra (většinou zprostředkovaná CYP3A4 )
Poločas eliminace 180 hodin (průměr)
Vylučování Většinou fekální
Identifikátory
  • (1 ' R , 6 R , 6a R , 7 R , 13 S , 14 S , 16 R ) -6', 8,14-trihydroxy-7 ', 9-dimethoxy-4,10,23-trimethyl-19- oxo-3 ', 4', 6,7,12,13,14,16-oktahydrospiro [6,16- (epithiopropano-oxymethano) -7,13-imino-6a H -1,3-dioxolo [7,8 ] izochino [3,2- b ] [3] benzazocin-20,1 '(2' H ) -izochinolin] -5-ylacetát
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ČEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Informační karta ECHA 100,223,368 Upravte to na Wikidata
Chemická a fyzikální data
Vzorec C 39 H 43 N 3 O 11 S
Molární hmotnost 761,84  g · mol −1
3D model ( JSmol )
  • Cc1cc2c (c (c1OC) O) [C@H] 3 [C@H] 4 [CH] 5c6c (c7c (c (c6OC (= O) C) C) OCO7) [C@H] (N4 [CH] ([CH] (C2) N3C) O) COC (= O) [C@] 8 (CS5) c9cc (c (cc9CCN8) O) OC
  • InChI = 1S/C39H43N3O11S/c1-16-9-20-10-22-37 (46) 42-23-13-50-38 (47) 39 (21-12-25 (48-5) 24 (44) 11-19 (21) 7-8-40-39) 14-54-36 (30 (42) 29 (41 (22) 4) 26 (20) 31 (45) 32 (16) 49-6) 28- 27 (23) 35-34 (51-15-52-35) 17 (2) 33 (28) 53-18 (3) 43/h9,11-12,22-23,29-30,36-37, 40,44-46H, 7-8,10,13-15H2,1-6H3/t22-, 23-, 29+, 30+, 36+, 37-, 39+/m0/s1 ☒N.
  • Klíč: PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N ☒N.
 ☒N.šekY (co je to?) (ověřit)  

Trabektedin , prodávaný pod značkou Yondelis , je protinádorový chemoterapeutický lék k léčbě pokročilého sarkomu měkkých tkání a rakoviny vaječníků .

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří nevolnost, únava, zvracení, zácpa, snížená chuť k jídlu, průjem, periferní edém, dušnost a bolest hlavy.

Je prodáván společnostmi Pharma Mar SA a Johnson and Johnson. Je schválen pro použití v Evropské unii, Rusku, Jižní Koreji a USA. Evropská komise a Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) udělily status léčiva pro vzácná onemocnění trabektedinu pro sarkomy měkkých tkání a rakovinu vaječníků .

Objev a výroba

Během padesátých a šedesátých let prováděl National Cancer Institute rozsáhlý program screeningu materiálu rostlin a mořských organismů. V rámci tohoto programu bylo v roce 1969 zjištěno , že extrakt z mořské stříkačky má Ecteinascidia turbinata protirakovinnou aktivitu. Oddělení a charakterizace aktivních molekul muselo mnoho let čekat na vývoj dostatečně citlivých technik a struktury jedné z nich, Ecteinascidin 743, byl stanoven KL Rinehartem na University of Illinois v roce 1984. Rinehart sbíral své mořské stříkanky potápěním na útesech Západní Indie. V poslední době bylo stanoveno, že biosyntetická dráha zodpovědná za produkci léčiva pochází z Candidatus Endoecteinascidia frumentensis, mikrobiálního symbionta tunikátu. Španělská společnost PharmaMar licencovala sloučeninu z University of Illinois před rokem 1994 a pokoušela se obhospodařovat mořskou stříkačku s omezeným úspěchem. Výnosy z mořské stříkačky jsou extrémně nízké - k izolaci 1 gramu trabektedinu je zapotřebí 1 tuna zvířat - a pro klinickou studii se předpokládalo, že je zapotřebí asi 5 gramů, takže Rinehart požádal harvardského chemika EJ Coreyho, aby vyhledal syntetickou metodu příprava. Jeho skupina vyvinula takovou metodu a publikovala ji v roce 1996. Později následovala jednodušší a snáze použitelná metoda, která byla patentována Harvardem a následně licencována PharmaMar. Aktuální dodávka je založena na polosyntetickém postupu vyvinutém společností PharmaMar, který vychází ze safracinu B , antibiotika získaného fermentací bakterie Pseudomonas fluorescens . PharmaMar uzavřela dohodu se společností Johnson & Johnson o prodeji směsi mimo Evropu.

Schválení a indikace

Trabektedin byl poprvé testován na lidech v roce 1996.

Sarkom měkkých tkání

V roce 2007 Evropská komise udělila povolení k uvádění trabektedinu pod obchodním názvem Yondelis na trh „k léčbě pacientů s pokročilým sarkomem měkkých tkání po selhání antracyklinů a ifosfamidu , nebo kteří nejsou vhodní pro příjem těchto látek“. Hodnotící výbor Evropské lékové agentury, Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP), poznamenal, že trabektedin nebyl hodnocen v adekvátně navržené a analyzované randomizované kontrolované studii proti současné nejlepší péči a že údaje o klinické účinnosti byly založeny především na pacienti s liposarkomem a leiomyosarkomem . Pivotní studie však ukázala významný rozdíl mezi dvěma různými léčebnými režimy trabektedinu a vzhledem k vzácnosti onemocnění výbor CHMP usoudil, že registrace může být udělena za výjimečných okolností. Jako součást schválení PharmaMar souhlasil s provedením další studie s cílem zjistit, zda by k předpovědi reakce na trabektedin bylo možné použít nějaké specifické chromozomální translokace .

Trabektedin je schválen také v Jižní Koreji a Rusku.

V roce 2015 (po studii fáze III porovnávající trabektedin s dakarbazinem ) schválila americká FDA trabektedin (Yondelis) k léčbě liposarkomu a leiomyosarkomu, který je buď neresekovatelný, nebo metastázuje. Pacienti museli absolvovat předchozí chemoterapii antracyklinem.

Rakovina vaječníků a další

V roce 2008 bylo oznámeno předložení registrační dokumentace Evropské lékové agentuře a FDA pro přípravek Yondelis při podávání v kombinaci s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem (Doxil, Caelyx) k léčbě žen s relapsem rakoviny vaječníků . V roce 2011 společnost Johnson & Johnson dobrovolně stáhla podání ve Spojených státech na základě žádosti FDA o provedení další studie fáze III na podporu podání.

Trabektedin je také ve studiích fáze II pro rakovinu prostaty, prsu a pediatrických pacientů.

Struktura

Trabektedin se skládá ze tří tetrahydroisochinolinových skupin , osmi kruhů včetně jednoho 10členného heterocyklického kruhu obsahujícího cysteinový zbytek a sedmi chirálních center.

Biosyntéza

Navrhované schéma pro biosyntézu trabektenů

Biosyntéza trabektedinu v Candidatus Endoecteinascidia frumentensis začíná vložením mastné kyseliny do domény acyl-ligázy modulu EtuA3. Cystein a glycin se poté naloží jako kanonické NRPS aminokyseliny. Tyrosinový zbytek je modifikován enzymy EtuH, EtuM1 a EtuM2 za přidání hydroxylu v meta poloze fenolu a přidání dvou methylových skupin v para-hydroxylové a meta uhlíkové poloze. Tento modifikovaný tyrosin reaguje s původním substrátem prostřednictvím Pictet-Spenglerovy reakce , kde je aminová skupina převedena na imin deprotonací, poté útočí na volný aldehyd za vzniku karbokationtu, který je uhasen elektrony z methylfenolového kruhu. To se provádí v T doméně EtuA2. Tato reakce se provede podruhé, čímž se získá dimer modifikovaných tyrosinových zbytků, které byly dále cyklizovány pomocí Pictet-Spenglerovy reakce, čímž se získá bicyklický kruhový zbytek. Enzymy EtuO a EtuF3 pokračují v posttranslační modifikaci molekuly přidáním několika funkčních skupin a vytvořením sulfidového můstku mezi původním cysteinovým zbytkem a beta-uhlíkem prvního tyrosinu za vzniku ET-583, ET-597, ET-596 a ET-594, které byly dříve izolovány. Přidá se třetí O -methylovaný tyrosin a cyklizuje se přes Pictet -Spangler, aby se získal konečný produkt.

Celková syntéza

Celková syntéza EJ Corey použít tohoto navrhovaného biosyntézu řídit jejich syntetické strategie. Syntéza používá takové reakce jako Mannichovy reakce , Pictet-Spengler reakce , na Curtiusovým přesmykem a chirální rhodiový založeném difosfinu - katalyzované enantioselektivní hydrogenace . Oddělený syntetický proces také zahrnoval Ugiho reakci, aby pomohl při tvorbě pentacyklického jádra. Tato reakce byla bezprecedentní pro použití takové jednosložkové vícesložkové reakce při syntéze tak složité molekuly.

Mechanismus účinku

Nedávno bylo ukázáno, že trabektedin blokuje vazbu DNA onkogenního transkripčního faktoru FUS-CHOP a obrací transkripční program u myxoidního liposarkomu . Obrácením genetického programu vytvořeného tímto transkripčním faktorem trabektedin podporuje diferenciaci a obrací onkogenní fenotyp v těchto buňkách.

Kromě transkripční interference je mechanismus účinku trabektedinu složitý a není zcela pochopen. O sloučenině je známo, že váže a alkyluje DNA v poloze N2 guaninu. Z práce in vitro je známo, že k této vazbě dochází v menší drážce, pokrývá přibližně tři až pět párů bpbase a je nejefektivnější se sekvencemi CGG. Dalšími výhodnými vazebnými sekvencemi jsou TGG, AGC nebo GGC. Jakmile je tento reverzibilní kovalentní adukt navázán, ohýbá DNA směrem k hlavní drážce, interferuje přímo s aktivovanou transkripcí, otráví transkripčně vázaný komplex pro opravu excize nukleotidů , podporuje degradaci RNA polymerázy II a generuje zlomy dvouřetězcových DNA.

Společnost a kultura

Právní status

V září 2020 Evropská agentura pro léčivé přípravky doporučila, aby používání trabektedinu při léčbě rakoviny vaječníků zůstalo nezměněno.

Reference