Přepis 3 indukovatelný poškozením DNA - DNA damage-inducible transcript 3
Poškození DNA indukovatelný přepis 3 , také známý jako C / EBP homologní protein (CHOP) , je pro- apoptotický transkripční faktor, který je kódován DDIT3 genem . Je členem CCAAT / enhancer-vázající protein (C / EBP) rodiny z DNA-vazebných transkripčních faktorů. Protein funguje jako dominantně negativní inhibitor vytvořením heterodimerů s jinými členy C/EBP, což brání jejich vazebné aktivitě na DNA. Protein se podílí na adipogenezi a erytropoéze a má důležitou roli ve stresové reakci buňky .
Struktura
Je známo, že proteiny C/EBP mají konzervovanou C-koncovou strukturu, základní doménu leucinového zipu (bZIP), která je nezbytná pro tvorbu homodimerů nebo heterodimerů schopných vazby na DNA s jinými proteiny nebo členy rodiny proteinů C/EBP. CHOP je relativně malý (29 kDa) protein, který se liší od většiny proteinů C/EBP v několika substitucích aminokyselin, což ovlivňuje jeho schopnost vazby na DNA.
Regulace a funkce
Vzhledem k řadě regulačních interakcí proti proudu a po proudu hraje CHOP důležitou roli v apoptóze vyvolané stresem ER způsobené různými podněty, jako jsou patogenní mikrobiální nebo virové infekce , hladovění aminokyselin, mitochondriální stres, neurologická onemocnění a neoplastická onemocnění.
Za normálních fyziologických podmínek je CHOP všudypřítomně přítomen na velmi nízkých úrovních. Za drtivých stresových podmínek ER však exprese CHOP prudce stoupá spolu s aktivací apoptotických drah v celé řadě buněk. Tyto procesy jsou regulovány hlavně třemi faktory: protein kinázou endoplazmatická retikulum kináza podobná RNA (PERK), aktivující transkripční faktor 6 (ATF6) a inositol vyžadující protein 1 (IRE1α)
Upstream regulační cesty
Během stresu ER je CHOP indukován hlavně aktivací integrovaných drah reakce na stres následnou downstream fosforylací faktoru iniciace translace, eukaryotického iniciačního faktoru 2α (eIF2α) a indukcí transkripčního faktoru, aktivačního transkripčního faktoru 4 ( ATF4 ), který konverguje na promotory cílových genů, včetně CHOP.
Integrovanou stresovou reakci, a tedy expresi CHOP, lze vyvolat pomocí
- hladovění aminokyselin prostřednictvím obecné kontroly nedeprimovatelné -2 ( GCN2 )
- virová infekce prostřednictvím kinas specifických pro obratlovce- dvouvláknová RNA aktivovaná protein kináza (PKR)
- nedostatek železa prostřednictvím hemem regulované inhibiční kinázy ( HRI )
- stres z akumulace nesložených nebo špatně složených proteinů v ER aktivuje integrovanou stresovou odpověď prostřednictvím protein kinázy RNA-endoplazmatická retikulum kináza ( PERK ).
Při stresu ER se aktivovaný transmembránový protein ATF6 translokuje do jádra a interaguje s prvky reakce ATF/cAMP a prvky reakce na stres ER, váže promotory a indukuje transkripci několika genů zapojených do reakce rozvinutého proteinu (včetně CHOP, XBP1 a dalších). Tak ATF6 aktivuje transkripci obou CHOP a XBP-1 , zatímco XBP-1 může také pozitivní regulaci exprese CHOP.
ER stres také stimuluje aktivitu transmembránového proteinu IRE1α. Po aktivaci IRE1α spojuje introny mRNA XBP-1 za vzniku zralého a aktivního proteinu XBP-1, který reguluje expresi CHOP IRE1α také stimuluje aktivaci apoptoticky signalizující kinázy-1 (ASK1) , která poté aktivuje downstream kinázy, Jun-N-koncová kináza (JNK) a p38 mitogenem aktivovaná proteinová kináza ( p38 MAPK ), které se účastní indukce apoptózy spolu s CHOP. Rodina kináz P38 MAP fosforyluje Ser78 a Ser81 z CHOP, což indukuje apoptózu buněk. Výzkumné studie navíc zjistily, že inhibitory JNK mohou potlačit upregulaci CHOP, což naznačuje, že aktivace JNK se také podílí na modulaci hladin CHOP.
Dráhy po proudu
Indukce apoptózy cestou závislou na mitochondriích
Jako transkripční faktor může CHOP regulovat expresi mnoha anti-apoptotických a pro-apoptotických genů, včetně genů kódujících proteiny rodiny BCL2 , GADD34 a TRB-3 . V CHOP-indukované apoptotické dráze CHOP reguluje expresi rodiny proteinů BCL2 , která zahrnuje anti-apoptotické proteiny ( BCL2 , BCL-XL , MCL-1 a BCL-W ) a pro-apoptotické proteiny (BAK, BAX , BOK , BIM , PUMA a další).
Při stresu ER může CHOP fungovat buď jako transkripční aktivátor nebo represor . Vytváří heterodimery s jinými transkripčními faktory rodiny C/EBP prostřednictvím interakcí s doménou bZIP k inhibici exprese genů reagujících na transkripční faktory rodiny C/EBP, přičemž zvyšuje expresi jiných genů obsahujících specifický 12–14 bp cis -aktivní prvek DNA . CHOP může downregulují výrazy antiapoptotických BCL2 proteinů , a pozitivní regulaci exprese proapoptotických proteinů (BIM, BAK a expresních BAX). Oligomerizace BAX-BAK způsobuje uvolnění cytochromu c a faktoru indukujícího apoptózu (AIF) z mitochondrií, což nakonec způsobuje buněčnou smrt .
Pseudokináza TRB3 je upregulována transkripčním faktorem indukovatelným stresem ER, ATF4-CHOP . CHOP interaguje s TRB3, což přispívá k indukci apoptózy. Exprese TRB3 má proapoptotickou kapacitu. Proto CHOP také reguluje apoptózu zvýšením regulace exprese genu TRB3.
Indukce apoptózy cestou Death-Receptor Pathway
K apoptóze zprostředkované receptorem smrti dochází aktivací smrtících ligandů (Fas, TNF a TRAIL) a receptorů smrti . Po aktivaci tvoří receptorový protein, protein domény smrti spojený s Fas , signální komplex indukující smrt , který aktivuje následnou kaspázovou kaskádu k indukci apoptózy .
Dráha PERK-ATF4-CHOP může indukovat apoptózu vazbou na receptory smrti a zvýšenou regulací exprese receptoru smrti 4 (DR4) a DR5 . CHOP také interaguje s fosforylovaným transkripčním faktorem JUN za vzniku komplexu, který se váže na promotorovou oblast DR4 v buňkách rakoviny plic. N-koncová doména CHOP interaguje s fosforylovanou JUN za vzniku komplexu, který reguluje expresi DR4 a DR5 . CHOP také upreguluje expresi DR5 vazbou na 5'-oblast genu DR5.
Za dlouhodobých stresových podmínek ER aktivace dráhy PERK-CHOP umožní zvýšení hladin proteinů DR5 , což urychluje tvorbu signálního komplexu vyvolávajícího smrt (DISC) a aktivuje kaspázu-8 , což vede k apoptóze
Indukce apoptózy jinými navazujícími cestami
Kromě toho CHOP také zprostředkovává apoptózu zvýšením exprese genu ERO1α (ER reduktáza), který katalyzuje produkci H2O2 v ER . Vysoce oxidovaný stav ER vede k úniku H2O2 do cytoplazmy, což vyvolává produkci reaktivních druhů kyslíku (ROS) a sérii apoptotických a zánětlivých reakcí.
Exprese řezanky může vést k buněčného cyklu zástavě a výsledku v buněčné apoptóze. Apoptóza indukovaná CHOP může současně také spustit buněčnou smrt inhibicí exprese regulačního proteinu buněčného cyklu, p21 . P21 protein inhibuje G1 fázi buněčného cyklu, jakož i reguluje aktivitu pre-apoptotické faktory. Identifikovaný vztah CHOP-p21 může hrát roli při změně stavu buňky z přizpůsobení se stresu ER směrem k pre-apoptotické aktivitě.
Za většiny podmínek, CHOP mohou přímo vázat na promotory z navazujících příbuzných genů. Za specifických podmínek však CHOP může spolupracovat s jinými transkripčními faktory na ovlivnění apoptózy. Nedávné studie ukázaly, že atanogen 5 (Bag5) asociovaný s Bcl-2 je nadměrně exprimován u rakoviny prostaty a inhibuje apoptózu vyvolanou stresem ER. Nadměrná exprese Bag5 má za následek sníženou expresi CHOP a BAX a zvýšenou expresi genu Bcl-2 . Bag5 exprese inhiboval ER stresem indukované apoptózy v rozloženém reakci proteinu potlačením Perk - eIF2 - ATF4 a zvýšení IRE1 - Xbp1 aktivitu.
Následné cíle CHOP obecně regulují aktivaci apoptotických drah, mechanismy molekulární interakce za těmito procesy však teprve budou objeveny.
Interakce
Bylo ukázáno, že transkript 3 indukovatelný poškozením DNA interaguje s [proteiny]:
Klinický význam
Role v tukových játrech a hyperinzulinémii
Delece genu Chop byla prokázána jako ochrana proti metabolickým syndromům vyvolaným dietou u myší. Myši s knockoutem genu Chop zárodečné linie mají lepší kontrolu glykémie navzdory nezměněné obezitě. Věrohodným vysvětlením pozorované disociace mezi obezitou a inzulínovou rezistencí je, že CHOP podporuje hypersekreci inzulínu z pankreatických β buněk.
Dále Chop vyčerpání pomocí delievery systémem GLP1-ASO bylo prokázáno, že mají terapeutické účinky snížení inzulínu a korekce ztučnění jater, v preklinických modelech myších.
Role v mikrobiální infekci
Dráhy apoptózy indukované CHOP byly identifikovány v buňkách infikovaných
- Prasečí cirkovirus typu 2 (dráha PERK-eIF2α-ATF4 -CHOP-BCL2)
- HIV (dráha XBP-1-CHOP-Caspase 3/9)
- Virus infekční bronchitidy (dráha PERK-eIF2α-ATF4/PKR-eIF2α-ATF4)
- M. tuberculosis (dráha PERK-eIF2α-CHOP)
- Helicobacter pylori (dráha PERK-CHOP nebo PKR-eIF2α-ATF4)
- Escherichia coli (cesta CHOP-DR5-Caspase 3/8)
- Shigella dysenteriae (dráha p38-CHOP-DR5)
Protože CHOP hraje důležitou roli při indukci apoptózy během infekce, je důležitým cílem dalšího výzkumu, který pomůže prohloubit současné chápání patogeneze a potenciálně poskytne příležitost pro vynález nových terapeutických přístupů. Například, malomolekulární inhibitory řezanky exprese mohou působit jako terapeutické možnosti, aby se zabránilo ER stres a mikrobiálních infekcí. Výzkum ukázal, že malé molekulové inhibitory dráhy PERK-eIF2α omezují replikaci viru PCV2 .
Role v jiných nemocech
Regulace exprese CHOP hraje důležitou roli u metabolických onemocnění a u některých druhů rakoviny prostřednictvím své funkce při zprostředkování apoptózy. Regulace exprese CHOP by mohla být potenciálním přístupem k ovlivnění rakovinných buněk indukcí apoptózy. Ve střevním epitelu bylo prokázáno, že CHOP je za zánětlivých stavů (u zánětlivých onemocnění střev a experimentálních modelů kolitidy) downregulován. V této souvislosti se zdá, že CHOP spíše reguluje buněčný cyklus než apoptotické procesy.
Mutace nebo fúze CHOP (např. S FUS za vzniku FUS-CHOP ) mohou způsobit liposarkom Myxoid .
Reference
Další čtení
- Ramji DP, Foka P (srpen 2002). „CCAAT/zesilovače vázající proteiny: struktura, funkce a regulace“ . Biochemický časopis . 365 (Pt 3): 561–75. doi : 10,1042/BJ20020508 . PMC 1222736 . PMID 12006103 .
- Oyadomari S, Mori M (duben 2004). „Role CHOP/GADD153 v napětí endoplazmatického retikula“ . Buněčná smrt a diferenciace . 11 (4): 381–9. doi : 10,1038/sj.cdd.4401373 . PMID 14685163 .
- Aman P, Ron D, Mandahl N, Fioretos T, Heim S, Arheden K, et al. (Listopad 1992). „Přeuspořádání genu CHOP transkripčního faktoru u myxoidních liposarkomů s t (12; 16) (q13; p11)“. Geny, chromozomy a rakovina . 5 (4): 278–85. doi : 10,1002/gcc.2870050403 . PMID 1283316 . S2CID 1998665 .
- Park JS, Luethy JD, Wang MG, Fargnoli J, Fornace AJ, McBride OW, Holbrook NJ (červenec 1992). „Izolace, charakterizace a chromozomální lokalizace lidského genu GADD153“ . Gen . 116 (2): 259–67. doi : 10,1016/0378-1119 (92) 90523-R . PMID 1339368 .
- Ron D, Habener JF (březen 1992). „CHOP, nový vývojově regulovaný jaderný protein, který dimerizuje transkripčními faktory C/EBP a LAP a funguje jako dominantně negativní inhibitor genové transkripce“ . Geny a vývoj . 6 (3): 439–53. doi : 10,1101/gad.6.3.439 . PMID 1547942 .
- Eneroth M, Mandahl N, Heim S, Willén H, Rydholm A, Alberts KA, Mitelman F (srpen 1990). „Lokalizace chromozomálních hraničních hodnot t (12; 16) v liposarkomu do subpásem 12q13.3 a 16p11.2“. Genetika a cytogenetika rakoviny . 48 (1): 101–7. doi : 10,1016/0165-4608 (90) 90222-V . PMID 2372777 .
- Rabbitts TH, Forster A, Larson R, Nathan P (červen 1993). „Fúze dominantního negativního transkripčního regulátoru CHOP s novým genem FUS translokací t (12; 16) v maligním liposarkomu“. Přírodní genetika . 4 (2): 175–80. doi : 10,1038/ng0693-175 . PMID 7503811 . S2CID 5964293 .
- Crozat A, Aman P, Mandahl N, Ron D (červen 1993). „Fúze CHOP s novým proteinem vázajícím RNA v lidském myxoidním liposarkomu“. Příroda . 363 (6430): 640–4. Bibcode : 1993Natur.363..640C . doi : 10,1038/363640a0 . PMID 8510758 . S2CID 4358184 .
- Chen BP, Wolfgang CD, Hai T (březen 1996). „Analýza ATF3, transkripčního faktoru indukovaného fyziologickým stresem a modulovaného gadd153/Chop10“ . Molekulární a buněčná biologie . 16 (3): 1157–68. doi : 10.1128/MCB.16.3.1157 . PMC 231098 . PMID 8622660 .
- Wang XZ, Ron D (květen 1996). „Stresem indukovaná fosforylace a aktivace transkripčního faktoru CHOP (GADD153) kinázou p38 MAP“. Věda . 272 (5266): 1347–9. Bibcode : 1996Sci ... 272.1347W . doi : 10,1126/věda.272.5266.1347 . PMID 8650547 . S2CID 20439571 .
- Fawcett TW, Eastman HB, Martindale JL, Holbrook NJ (červen 1996). "Fyzická a funkční asociace mezi GADD153 a CCAAT/protein vázající zesilovač beta během buněčného stresu" . The Journal of Biological Chemistry . 271 (24): 14285–9. doi : 10,1074/jbc.271.24.14285 . PMID 8662954 .
- Ubeda M, Vallejo M, Habener JF (listopad 1999). „Zlepšení CHOP genové transkripce interakcemi s komplexními proteiny Jun/Fos AP-1“ . Molekulární a buněčná biologie . 19 (11): 7589–99. doi : 10.1128/MCB.19.11.7589 . PMC 84780 . PMID 10523647 .
- Cui K, Coutts M, Stahl J, Sytkowski AJ (březen 2000). „Nová interakce mezi transkripčním faktorem CHOP (GADD153) a ribozomálním proteinem FTE/S3a moduluje erytropoézu“ . The Journal of Biological Chemistry . 275 (11): 7591–6. doi : 10,1074/jbc.275.11.7591 . PMID 10713066 .
- Gotoh T, Oyadomari S, Mori K, Mori M (duben 2002). „Apoptóza vyvolaná oxidem dusnatým v makrofágech RAW 264,7 je zprostředkována stresovou cestou endoplazmatického retikula zahrnující ATF6 a CHOP“ . The Journal of Biological Chemistry . 277 (14): 12343–50. doi : 10,1074/jbc.M107988200 . PMID 11805088 .
- Satoh T, Toyoda M, Hoshino H, Monden T, Yamada M, Shimizu H, et al. (Březen 2002). „Aktivace receptoru gama aktivovaného proliferátorem peroxizomů stimuluje růst 153 a indukovatelný gen 153 poškození DNA v buňkách nemalobuněčného karcinomu plic“ . Onkogen . 21 (14): 2171–80. doi : 10,1038/sj.onc.1205279 . PMID 11948400 .
- Qiao D, Im E, Qi W, Martinez JD (červen 2002). „Exprese GADD153 zprostředkovaná aktivátorovým proteinem-1 a CCAAT/zesilovačem vázajícím proteinem se podílí na apoptóze indukované kyselinou deoxycholovou“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární a buněčná biologie lipidů . 1583 (1): 108–16. doi : 10,1016/s1388-1981 (02) 00190-7 . PMID 12069855 .
- Talukder AH, Wang RA, Kumar R (červen 2002). „Expresní a transaktivační funkce bZIP transkripčního faktoru GADD153 v mléčných epiteliálních buňkách“ . Onkogen . 21 (27): 4289–300. doi : 10,1038/sj.onc.1205529 . PMID 12082616 .
externí odkazy
- DDIT3+protein,+člověk v USA National Library of Medicine Lékařská témata (MeSH)
Tento článek včlení text z Národní lékařské knihovny Spojených států , který je veřejně dostupný .