Dystrofin - Dystrophin
Dystrofin je tyčová cytoplazmatický protein , a důležitou součástí proteinového komplexu , který se připojuje na cytoskeleton o svalových vláken do okolního extracelulární matrix přes buněčnou membránu . Tento komplex je různě známý jako costamere nebo proteinový komplex spojený s dystrofinem (DAPC). Mnoho svalové proteiny, jako je a- dystrobrevin , syncoilin , synemin , sarkoglykan , dystroglykanu a sarcospan , colocalize s dystrofinu u costamere. Má molekulovou hmotnost 427 kDa
Gen DMD, kódující dystrofinový protein, je jedním z nejdelších známých lidských genů, který v lokusu Xp21 pokrývá 2,3 megabáze (0,08% lidského genomu) . Primární transkript ve svalových opatření o 2,100 kb a trvá 16 hodin přepsat; zralé mRNA OPATŘENÍ 14,0 kilobází. Přepis 79- exonového svalu kóduje protein s 3685 aminokyselinovými zbytky.
Spontánní nebo zděděné mutace v dystrofinovém genu mohou způsobit různé formy svalové dystrofie , onemocnění charakterizované postupným ochabováním svalů. Nejčastější z těchto poruch způsobených genetickými vadami dystrofinu je Duchennova svalová dystrofie .
Funkce
Dystrofin je protein nacházející se mezi sarkolemou a nejzevnější vrstvou myofilament ve svalovém vlákně ( myofiber ). Je to soudržný protein, který spojuje aktinová vlákna s jinými podpůrnými proteiny, které se nacházejí na vnitřním povrchu plazmatické membrány každého svalového vlákna (sarkolemma). Tyto podpůrné proteiny na vnitřním povrchu sarcolemmy se zase spojují se dvěma dalšími po sobě následujícími proteiny pro celkem tři spojovací proteiny. Konečný spojovací protein je připojen k vláknitému endomysiu celého svalového vlákna. Dystrofin podporuje sílu svalových vláken a absence dystrofinu snižuje ztuhlost svalů, zvyšuje deformovatelnost sarkolemů a narušuje mechanickou stabilitu kosterních koster a jejich spojení s blízkými myofibrilami. To bylo ukázáno v nedávných studiích, kde byly měřeny biomechanické vlastnosti sarkolemmy a jeho vazeb prostřednictvím costamerů na kontraktilní aparát, a pomáhá předcházet poškození svalových vláken. Pohyb tenkých vláken (aktin) vytváří tažnou sílu na extracelulární pojivovou tkáň, která se nakonec stává šlachou svalu. Proteinový komplex spojený s dystrofinem také pomáhá lešení různých signálních a kanálových proteinů, což zahrnuje DAPC v regulaci signálních procesů.
Patologie
Deficit dystrofinu byl definitivně stanoven jako jedna z hlavních příčin obecné třídy myopatií souhrnně označovaných jako svalová dystrofie . Delece jednoho nebo několika exonů dystrofinového DMD genu způsobují svalové dystrofie Duchenne a Beckera. Velký cytosolický protein byl poprvé identifikován v roce 1987 Louisem M. Kunkelem , po souběžných pracích Kunkel a Robert G. Worton k charakterizaci mutovaného genu, který způsobuje Duchennovu svalovou dystrofii (DMD).
Normální tkáň kosterního svalu obsahuje pouze malé množství dystrofinu (asi 0,002% celkového svalového proteinu), ale jeho absence (nebo abnormální výraz) vede k rozvoji závažné a v současné době nevyléčitelné konstelace symptomů, které jsou nejsnáze charakterizovány několika aberantními intracelulárními signálními cestami které nakonec přinášejí výraznou myofiberovou nekrózu , stejně jako progresivní svalovou slabost a únavu. Většina pacientů s DMD se stává v raném věku závislou na invalidním vozíku a postupný rozvoj srdeční hypertrofie-důsledek těžké fibrózy myokardu-má obvykle za následek předčasné úmrtí v prvních dvou nebo třech desetiletích života. Varianty ( mutace ) v genu DMD, které vedou k produkci příliš malého nebo defektního, vnitřně zkráceného, ale částečně funkčního dystrofinového proteinu, vedou k zobrazení mnohem mírnějšího dystrofického fenotypu u postižených pacientů, což vede k onemocnění známému jako Beckerův svalový dystrofie (BMD). V některých případech je fenotyp pacienta takový, že odborníci mohou rozhodnout jinak o tom, zda by měl být pacient diagnostikován s DMD nebo BMD. Teorie, která se v současné době nejčastěji používá k předpovědi, zda varianta povede k fenotypu DMD nebo BMD, je pravidlem čtecího rámce.
Ačkoli jeho role v hladkém svalstvu dýchacích cest není dobře prokázána, nedávný výzkum naznačuje, že dystrofin spolu s dalšími podjednotkami komplexu dystrofinového glykoproteinu je spojen se zráním fenotypu.
Zvířecí modely pro nedostatek
Existuje řada modelů, které usnadňují výzkum defektů genu DMD. Patří sem myš mdx, pes GRMD (muskulární dystrofie zlatého retrívra) a kočka HFMD (hypertrofická kočičí svalová dystrofie).
Myš mdx obsahuje nesmyslnou mutaci v exonu 23, což vede ke zkrácení dystrofinového proteinu. Úrovně dystrofinu v tomto modelu nejsou nulové: existuje řada alel mutací s měřitelnými hladinami, které jsou jisté z izoforem dystrofinu. Patologie svalové degenerace je nejsnáze viditelná v bránici. Klinicky relevantní patologie je obecně pozorována u starších myší mdx.
Pes GRMD je jedním z několika existujících psů s nedostatkem dystrofinu identifikovaných tam, kde byla provedena podstatná charakteristika. Klinicky relevantní patologii lze pozorovat 8 týdnů po porodu s postupným postupným zhoršováním svalových funkcí. Histologie svalů je nejpodobnější klinickému projevu DMD u lidí s nekrózou, fibrózou a regenerací.
Kočka HFMD má deleci v promotorové oblasti genu DMD. Histologie svalů ukazuje nekrózu, ale žádnou fibrózu. Byla pozorována rozsáhlá hypertrofie, která je považována za zodpovědnou za kratší životnost. Vzhledem k hypertrofii může mít tento model omezené využití pro studie DMD.
Interakce
Bylo prokázáno, že dystrofin interaguje s:
Neandertálská příměs
Varianta genu DMD, která je na chromozomu X , pojmenovaná B006, se jeví jako introgrese z neandertálského moderního lidského páření.
Reference
Další čtení
- Roberts RG, Gardner RJ, Bobrow M (1994). „Hledání 1 z 2 400 000: přehled bodových mutací dystrofinového genu“. Lidská mutace . 4 (1): 1–11. doi : 10,1002/humu.1380040102 . PMID 7951253 . S2CID 24596547 .
- Tinsley JM, Blake DJ, Zuellig RA, Davies KE (srpen 1994). „Zvyšování složitosti komplexu proteinů spojených s dystrofinem“ . Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických . 91 (18): 8307–13. Bibcode : 1994PNAS ... 91,8307T . doi : 10,1073/pnas.91.18.8307 . PMC 44595 . PMID 8078878 .
- Blake DJ, Weir A, Newey SE, Davies KE (duben 2002). „Funkce a genetika dystrofinu a proteinů souvisejících s dystrofinem ve svalech“. Fyziologické recenze . 82 (2): 291–329. doi : 10,1152/fyz . 00028,2001 . PMID 11917091 .
- Röper K, Gregory SL, Brown NH (listopad 2002). „‚ Spektraplakiny ‘: cytoskeletální obři s charakteristikami rodin spektrinu i plakiny“ . Journal of Cell Science . 115 (Pt 22): 4215–25. doi : 10,1242/jcs.00157 . PMID 12376554 .
- Muntoni F, Torelli S, Ferlini A (prosinec 2003). „Dystrofin a mutace: jeden gen, několik proteinů, více fenotypů“. Lancet. Neurologie . 2 (12): 731–40. doi : 10,1016/S1474-4422 (03) 00585-4 . PMID 14636778 . S2CID 34532766 .
- Haenggi T, Fritschy JM (červenec 2006). „Role dystrofinu a utrofinu pro sestavení a funkci komplexu dystrofinového glykoproteinu v nesvalové tkáni“ (PDF) . Buněčné a molekulární vědy o životě . 63 (14): 1614–31. doi : 10,1007/s00018-005-5461-0 . PMID 16710609 . S2CID 8580596 .
externí odkazy
- Záznam GeneReviews/NCBI/NIH/UW na dystrofinopatie
- Dystrofin v USA Národní knihovna lékařských lékařských oborových nadpisů (MeSH)
- Databáze mutací LOVD : DMD , DMD (změny celého exonu)