Reakce Ene - Ene reaction
Reakce ene (také známá jako reakce Alder-ene jejím objevitelem Kurtem Alderem v roce 1943) je chemická reakce mezi alkenem s allylovým vodíkem ( ene ) a sloučeninou obsahující vícenásobnou vazbu ( enofil ), aby se tvoří novou σ-vazbu s migrací en dvojné vazby a 1,5 vodíkového posunu. Produktem je substituovaný alken s dvojnou vazbou posunutou do allylové polohy.
Tato transformace je pericyklická reakce skupinového přenosu , a proto obvykle vyžaduje vysoce aktivované substráty a/nebo vysoké teploty. Nicméně reakce je kompatibilní s celou řadou funkčních skupin, které mohou být připojeny k enovým a enofilním skupinám. Bylo také vyvinuto mnoho užitečných ene reakcí katalyzovaných Lewisovou kyselinou , které mohou poskytnout vysoké výtěžky a selektivity při výrazně nižších teplotách, což z enové reakce činí užitečný nástroj pro tvorbu C -C pro syntézu komplexních molekul a přírodních produktů.
Komponenta Ene
Enes jsou molekuly vázané na π, které obsahují alespoň jeden aktivní atom vodíku v allylové, propargylické nebo α poloze. Mezi možné ene složky patří olefinické, acetylenové, allenové, aromatické, cyklopropylové a uhlíkovo-hetero vazby. Allylový vodík allenických složek se obvykle účastní enenových reakcí, ale v případě allenylových silanů je přenášen allenický atom vodíku α na křemíkový substituent, což poskytuje silylalkyne. Fenol může působit jako složka ene, například v reakci s dihydropyranem, ale jsou vyžadovány vysoké teploty (150–170 ° C); nicméně napjaté eny a kondenzované malé prstencové systémy podléhají ene reakcím při mnohem nižších teplotách. Podobně jsou enové reakce s enoly nebo enoláty klasifikovány jako reakce typu Conia-ene a Conia-ene. Kromě toho byly hlášeny ene složky obsahující vazby C = O, C = N a C = S, ale takové případy jsou vzácné.
Enofil
Enofilové jsou molekuly vázané na π, které mají substituenty stahující elektrony, které významně snižují LUMO vazby π. Možné enofily obsahují vícenásobné vazby uhlík-uhlík (olefiny, acetyleny, benzyny), vícenásobné vazby uhlík-hetero (C = O v případě karbonylových reakcí, C = N, C = S, C≡P), hetero-hetero vícenásobné vazby (N = N, O = O, Si = Si, N = O, S = O), kumulenové systémy (N = S = O, N = S = N, C = C = O, C = C = S , SO 2 ) a nabité systémy π (C = N + , C = S + , C≡O + , C≡N + ).
Retro-ene reakce
Reverzní proces, retroenová reakce, může probíhat při extrudaci termodynamicky stabilních molekul, jako je oxid uhličitý nebo dinitrogen. Kinetická data a výpočetní studie například naznačují, že termolýza kyseliny but-3-enové za vzniku propenu a oxidu uhličitého probíhá prostřednictvím mechanismu retroenů. Podobně se propargylické diazeny snadno rozkládají mechanismem retroenů za vzniku produktů allenu a plynného dusíku (viz syntéza Myersova allenu ).
Mechanismus
Společné cesty a přechodové stavy
Hlavní hraničně-orbitální interakce, ke které dochází v reakci ene, je mezi HOMO ena a LUMO enofila (obrázek 2). HOMO ene je výsledkem kombinace pí-vázajícího orbitálu ve vinylové části a CH-vazebného orbitálu pro alylový H. Sloučené, all-carbon-ene reakce mají obecně vysokou aktivační bariéru, která byla aproximována při 138 kJ/mol v případě propenu a etenu, vypočteno na teoretické úrovni M06-2X/def2-TZVPP. Pokud se však enofil stane polárnějším (přechází z ethanu na formaldehyd), má jeho LUMO větší amplitudu na C, čímž se získá lepší překrytí C – C a horší H – O, což určuje, že reakce bude probíhat asynchronně. To znamená snížení aktivační bariéry na 61,5 kJ/mol (M06-2X/def2-TZVPP), pokud S nahradí O na enofilu. Výpočetním zkoumáním aktivačních bariér a aktivačních kmenů několika různých enových reakcí zahrnujících propen jako enenovou složku Fernandez a spolupracovníci zjistili, že bariéra klesá podél enofilů v pořadí H 2 C = CH 2 > H 2 C = NH> H 2 C = CH (COOCH 3 )> H 2 C = O> H 2 C = PH> H 2 C = S, protože reakce se stává stále více asynchronní a/nebo klesá aktivační kmen.
Společná povaha enového procesu byla experimentálně podpořena a reakci lze označit jako [ σ 2 s + π 2 s + π 2 s ] ve Woodwardově-Hoffmannově notaci. Časný přechodový stav navržený pro tepelnou enovou reakci propenu s formaldehydem má obalovou konformaci s úhlem C – O – H 155 °, vypočteno na teoretické úrovni 3-21G.
Schnabel a spolupracovníci studovali nekatalyzovanou intramolekulární karbonylenovou reakci, která byla použita k přípravě cyklopentanového fragmentu přírodních a nepřirozených jatropha-5,12-dienů, členů rodiny P-glykoproteinových modulátorů. Jejich výpočty DFT na teoretické úrovni B1B95/6-31G* reakce uvedené na obrázku 3 naznačují, že reakce může probíhat prostřednictvím jednoho ze dvou konkurenčních koordinovaných a obalových přechodových stavů. Vývoj 1,3-transanulárních interakcí v nepříznivém přechodovém stavu poskytuje dobré vysvětlení selektivity tohoto procesu.
Studium Lewisovy kyseliny podporovalo karbonylové reakce, jako jsou procesy glyoxylát-enů katalyzované hliníkem (obrázek 4), přimělo vědce zvážit konformaci podobnou židli pro přechodový stav enových reakcí, které probíhají s relativně pozdními přechodovými stavy. Výhodou takového modelu je skutečnost, že sterické parametry, jako jsou 1,3-diaxiální a 1,2-diekvatoriální odpuzování, lze snadno zobrazit, což umožňuje přesné předpovědi týkající se diastereoselektivity mnoha reakcí.
Radikální mechanismus
Když je sladěný mechanismus geometricky nepříznivý, může k tepelné ene reakci dojít prostřednictvím stupňovité biradické dráhy. Další možností je radikálový proces, pokud jsou v reakční směsi přítomny radikálové iniciátory. Například enovou reakci cyklopentenu a cyklohexenu s diethylazodikarboxylátem lze katalyzovat radikálovými iniciátory. Jak je vidět na obrázku 5, postupná povaha procesu je podporována stabilitou cyklopentenylových nebo cyklohexenylových radikálů, jakož i obtížností cyklopentenu a cyklohexenu při dosahování optimální geometrie pro sladěný proces.
Regioselekce
Stejně jako v případě jakékoli cykloadice je úspěch enenové reakce do značné míry dán sterickou dostupností enlylylového vodíku. Obecně platí, že methylové a methylenové atomy H jsou abstrahovány mnohem snadněji než metinové vodíky. V tepelných ene reakcích je pořadí reaktivity pro odebraný atom H primární> sekundární> terciární, bez ohledu na termodynamickou stabilitu vnitřního olefinového produktu. Při reakcích podporovaných Lewisovou kyselinou určuje použitá dvojice enofil/Lewisova kyselina do značné míry relativní snadnost abstrakce vodíků methyl vs. methylen.
Orientaci přidávání enů lze předpovědět z relativní stabilizace vyvíjejících se parciálních nábojů v nesymetrickém přechodovém stavu s časnou tvorbou vazby σ. Hlavní regioisomer bude pocházet z přechodového stavu, ve kterém jsou přechodné náboje nejlépe stabilizovány orientací en a enophile.
Vnitřní asymetrická indukce
Pokud jde o diastereoselekci vzhledem k nově vytvořeným chirálním centrům, byla kvalitativně pozorována preference endo, ale sterické efekty mohou tuto preferenci snadno změnit (obrázek 6).
Intramolekulární ene reakce
Intramolekulární ene reakce těží z méně negativních entropií aktivace než jejich intermolekulární protějšky, takže jsou obvykle snadnější, vyskytující se i v případě jednoduchých enofilů, jako jsou neaktivované alkeny a alkyny. Vysoké regio- a stereoselektivity, kterých lze dosáhnout v těchto reakcích, mohou nabídnout značnou kontrolu při syntéze složitých kruhových systémů.
S ohledem na polohu připojení řetězu spojujícího ene a enofila klasifikoval Oppolzer jak termické, tak Lewisovou kyselinou katalyzované intramolekulární ene reakce na typy I, II a III a Snider přidal reakci typu IV (obrázek 7). V těchto reakcích je orbitální překrytí mezi enem a enofilem do značné míry řízeno geometrií přístupu komponent.
Lewisova kyselina - katalyzované ene reakce
Výhody a zdůvodnění
Tepelné enen reakce mají několik nevýhod, jako je potřeba velmi vysokých teplot a možnost vedlejších reakcí, jako jsou protonem katalyzované polymerace olefinů nebo izomerační reakce. Protože enofily mají nedostatek elektronů, bylo usuzováno, že jejich komplexace s Lewisovými kyselinami by měla urychlit reakci en, jak k tomu došlo u reakce ukázané na obrázku 8.
Alkylaluminiové halogenidy jsou dobře známé jako lapače protonů a jejich použití jako katalyzátorů Lewisových kyselin v ene reakcích značně rozšířilo rozsah těchto reakcí a umožnilo jejich studium a vývoj za výrazně mírnějších podmínek.
Protože Lewisova kyselina může přímo tvořit komplex s karbonylovým kyslíkem, bylo vyvinuto mnoho trialkylaluminiových katalyzátorů pro enofily, které obsahují vazbu C = O. Zejména bylo zjištěno, že Me 2 AlCl je velmi užitečným katalyzátorem pro ene reakce a, p-nenasycených aldehydů a ketonů, jakož i dalších alifatických a aromatických aldehydů. Důvodem úspěchu tohoto katalyzátoru je skutečnost, že komplex ene-addukt-Me 2 AlCl může dále reagovat za vzniku methanu a alkoxidu hlinitého, což může zabránit protonem katalyzovaným přestavbám a solvolýze (obrázek 9).
V případě řízených karbonylových reakcí byly po přidání Lewisovy kyseliny pozorovány vysoké úrovně regio- a stereo-selektivity, což lze vysvětlit přechodovými stavy podobnými židli. Některé z těchto reakcí (obrázek 10) mohou probíhat při velmi nízkých teplotách a stále poskytují velmi dobré výtěžky jediného regioisomeru.
Reakční podmínky
Dokud nukleofilita alkylové skupiny nevede k vedlejším reakcím, je katalytické množství Lewisovy kyseliny dostatečné pro mnoho ene reakcí s reaktivními enofily. Množství Lewisovy kyseliny se však může velmi lišit, protože do značné míry závisí na relativní zásaditosti enofilu a aduktu ene. Pokud jde o volbu rozpouštědla pro reakce, je nejvyšší rychlosti obvykle dosaženo použitím halogenovaných uhlovodíků jako rozpouštědel; polární rozpouštědla, jako jsou ethery, nejsou vhodná, protože by se komplexovala s Lewisovou kyselinou, čímž by byl katalyzátor neaktivní.
Reaktivita enů
I když jsou sterické efekty stále důležité při určování výsledku enové reakce katalyzované Lewisovou kyselinou, elektronické efekty jsou také významné, protože při takové reakci se na centrálním uhlíku enu vytvoří značný kladný náboj. Výsledkem je, že alkeny s alespoň jedním disubstituovaným vinylovým uhlíkem jsou mnohem reaktivnější než mono nebo 1,2-disubstituované.
Mechanismus
Jak je vidět na obrázku 11, ene reakce katalyzované Lewisovou kyselinou mohou probíhat buď prostřednictvím koordinovaného mechanismu, který má stav polárního přechodu, nebo prostřednictvím postupného mechanismu s obojetným meziproduktem. Enen, enophile a výběr katalyzátoru mohou ovlivnit dráhu s nižší energií. Obecně platí, že čím reaktivnější je komplex ene nebo enophile-Lewisova kyselina, tím je pravděpodobnější, že bude reakce postupná.
Chirální Lewisovy kyseliny pro asymetrickou katalýzu karbonylových reakcí
Chirální dialkoxytitanové komplexy a syntéza laulimalidu
Současným směrem ve studiu ene reakcí katalyzovaných Lewisovou kyselinou je vývoj asymetrických katalyzátorů pro tvorbu vazby C-C. Mikami oznámil použití chirálního titanového komplexu (obrázek 12) při asymetrických reakcích zahrnujících prochirální estery glyoxylátu. Katalyzátor se připraví in situ z (i-PrO) 2 TIX 2 a opticky čisté binaftolu, alkoxy-ligand výměna je usnadněna použitím molekulových sít. Tato metoda poskytuje a-hydroxyestery s vysokou enantiomerní čistotou, sloučeniny, které představují třídu biologického a syntetického významu (obrázek 12).
Protože (R)-i (S) -BINOL jsou komerčně dostupné v opticky čisté formě, umožňuje tento asymetrický proces syntézu obou enantiomerů a-hydroxyesterů a jejich derivátů. Tato metoda je však použitelná pouze pro 1,1-disubstituované olefiny, kvůli mírné Lewisově kyselosti komplexu titan-BINOL.
Jak je znázorněno na obrázku 13, Corey a spolupracovníci navrhují pro tuto reakci časný přechodový stav s cílem vysvětlit pozorovanou vysokou enantioselektivitu (za předpokladu, že reakce je exotermická, jak se vypočítává ze standardních energií vazeb). I když struktura aktivního katalyzátoru není známa, Coreyův model navrhuje následující: aldehyd se aktivuje komplexací s chirálním katalyzátorem (R) -BINOL-TiX 2 pomocí formyl osamělého elektronového páru syn k formyl vodíku za vzniku pentacoordinate Ti struktura. Vodíková vazba CH — O se vyskytuje u stereoelektronicky nejpříznivějšího kyslíkového páru osamoceného ligandu BINOL. V takové struktuře je horní (re) plocha formylové skupiny mnohem přístupnější nukleofilnímu útoku, protože spodní (si) plocha je stíněna sousední naftolovou skupinou, což poskytuje pozorovanou konfiguraci produktu.
Formální celková syntéza laulimalidu (obrázek 14) ukazuje robustnost reakce vyvinutou Mikami. Laulimalide je mořský přírodní produkt, metabolit různých houbiček, který by díky své schopnosti stabilizovat mikrotubuly mohl najít potenciální využití jako protinádorové činidlo. Jedním z klíčových kroků ve strategii použité pro syntézu fragmentu C3-C16 byla chirálně katalyzovaná ene reakce, která nainstalovala stereocentrum C15. Léčba terminální allylové skupiny sloučeniny obecného vzorce 1 s ethylglyoxylátem v přítomnosti katalyzátoru (S) -BINOL-TiBr 2 za předpokladu, že požadovaný alkohol ve výtěžku 74% a> 95% sušiny. Tato metoda eliminovala potřebu ochranné skupiny nebo jakékoli jiné funkce na konci molekuly. Kromě toho provedením této reakce Pitts et al. podařilo vyhnout drsným podmínkám a nízkým výtěžkům spojeným s instalací exo-methylenových jednotek pozdě v syntéze.
Chirální C2-symetrické komplexy Cu (II) a syntéza (+)-azaspiracid-1
Evans a spolupracovníci navrhli nový typ enantioselektivních C2-symetrických Cu (II) katalyzátorů, na které mohou substráty chelátovat prostřednictvím dvou karbonylových skupin. Bylo zjištěno, že katalyzátory poskytují vysokou úroveň asymetrické indukce v několika procesech, včetně enen reakce ethylglyoxylátu s různými neaktivovanými olefiny. Obrázek 15 ukazuje tři katalyzátory, které považují za nejúčinnější při poskytování gama-delta-nenasycených alfa-hydroxyesterů ve vysokých výtěžcích a vynikajících enantioselektivitách. Na sloučenině 2 je zvláštní to, že je stabilní na stole a lze ji skladovat neomezeně dlouho, což usnadňuje používání. Reakce má široký rozsah, jak je ukázáno na obrázku 16, vzhledem k vysoké Lewisově kyselosti katalyzátorů, které mohou aktivovat i slabě nukleofilní olefiny, jako je 1-hexen a cyklohexen.
V případě katalyzátorů 1 a 2 bylo navrženo, že asymetrická indukce katalyzátory je důsledkem vytvoření komplexu čtvercového planárního katalyzátoru a glyoxylátu (obrázek 17), ve kterém je Re tvář aldehydu blokována terc. -butylové substituenty, což umožňuje příchozím olefinům zaútočit pouze na tvář Si. Tento model však nezohledňuje indukci pozorovanou při použití katalyzátoru 3. Současný pohled je takový, že geometrie kovového středu se stává čtyřstěnnou, takže stericky stíněnou tváří aldehydové skupiny je Re tvář.
Zpočátku byla hodnota metody vyvinuté Evansem a spolupracovníky prokázána úspěšnou konverzí výsledného alfa-hydroxyesteru na odpovídající methylester, volnou kyselinu, Weinrebův amid a alfa-azido ester, bez racemizace, jak je znázorněno na obrázku 18. Vytěsnění alkoholu azidem, které je výsledkem reakce karbonylu, poskytuje snadnou cestu k syntéze ortogonálně chráněných aminokyselin.
Syntetická využitelnost chirálních C2-symetrických Cu (II) katalyzátorů byla skutečně odhalena při tvorbě C17 stereocentra fragmentu CD kruhu (+)-azaspiracid-1, velmi silného toxinu (cytotoxického pro savčí buňky) produkovaného v minimální množství od několika druhů měkkýšů včetně mušlí, ústřic, lastur, škeblí a koukol. Jak je znázorněno na obrázku 19, reakce, která vytváří stereocentrum C17, je katalyzována 1 mol % Cu (II) komplexem 2 (obrázek 15) a autoři poznamenávají, že může být prováděna v měřítku 20 g a stále poskytuje velmi dobré výtěžky a vynikající enantioselektivity. Kromě toho lze produkt snadno převést na odpovídající Weinrebův amid, aniž by došlo ke ztrátě selektivity, což umožňuje snadné zavedení methylové skupiny C14. Tento nový katalytický enantioselektivní proces vyvinutý Evansem a spolupracovníky lze tedy snadno integrovat do komplexních syntézních projektů, zejména v rané fázi syntézy, kdy jsou mimořádně důležité vysoké výtěžky a enantioselektivity.
Viz také
- Diels-Alderova reakce
- Thiol-ene reakce
- Některé izotolueny izomerují mechanismem ene