Lipogeneze - Lipogenesis
Lipogeneze je přeměna mastných kyselin a glycerolu na tuky NEBO metabolický proces, pomocí kterého se acetyl-CoA přeměňuje na triglyceridy za účelem ukládání do tuku . Triglyceridy v tuku jsou zabaleny do kapek cytoplazmatických lipidů . Proces lipogeneze zahrnuje syntézu mastných kyselin i triglyceridů , přičemž posledně jmenovaný je proces, při kterém jsou mastné kyseliny esterifikovány na glycerol před zabalením do lipoproteinu s velmi nízkou hustotou (VLDL). Mastné kyseliny se produkují v cytoplazmě buněk opakovaným přidáváním dvou uhlíkových jednotek do acetyl-CoA . Syntéza triacyglycerolu se naopak vyskytuje v endoplazmatické retikulární membráně buněk vazbou tří molekul mastné kyseliny na molekulu glycerolu. Oba procesy probíhají převážně v játrech a tukové tkáni . Přesto se do určité míry vyskytuje také v jiných tkáních, jako jsou střeva a ledviny. Recenze na lipogeny v mozku byla zveřejněna v roce 2008 Lopezem a Vidal-Puigem . Po zabalení do VLDL v játrech je výsledný lipoprotein poté vylučován přímo do krve pro dodání do periferních tkání.
Syntéza mastných kyselin
Syntéza mastných kyselin začíná acetyl-CoA a zvyšuje se přidáním dvou uhlíkových jednotek. Syntéza mastných kyselin probíhá v cytoplazmě buněk, zatímco oxidační degradace probíhá v mitochondriích . Mnoho z enzymů pro syntézu mastných kyselin je organizováno do multienzymového komplexu nazývaného syntáza mastných kyselin . Hlavními místy syntézy mastných kyselin jsou tuková tkáň a játra .
Syntéza triglyceridů
Triglyceridy jsou syntetizovány esterifikací z mastných kyselin na glycerolu . Esterifikace mastných kyselin probíhá v endoplazmatickém retikulu buněk metabolickými cestami, ve kterých jsou acylové skupiny v mastných acyl-CoA přenášeny na hydroxylové skupiny glycerol-3-fosfátu a diacylglycerolu. Na každou molekulu glycerolu jsou navázány tři řetězce mastných kyselin. Každá ze tří -OH skupin glycerolu reaguje s karboxylovým koncem řetězce mastné kyseliny (-COOH). Voda se odstraní a zbývající atomy uhlíku se spojí vazbou -O- dehydratační syntézou .
Jak tuková tkáň a játra může syntetizovat triglyceridy. Ty, které produkují játra, se z nich vylučují ve formě lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL). Částice VLDL jsou vylučovány přímo do krve, kde fungují tak, že dodávají endogenně odvozené lipidy do periferních tkání.
Hormonální regulace
Inzulin je peptidový hormon, který je zásadní pro řízení metabolismu těla. Když hladina cukru v krvi stoupá, pankreas uvolňuje inzulín a má mnoho účinků, které široce podporují absorpci a skladování cukrů, včetně lipogeneze.
Inzulin stimuluje lipogenezi primárně aktivací dvou enzymatických drah. Pyruvátdehydrogenáza (PDH), převádí pyruvát na acetyl-CoA . Acetyl-CoA karboxyláza (ACC), převádí acetyl-CoA produkovaný PDH na malonyl-CoA . Malonyl-CoA poskytuje stavební kameny se dvěma uhlíky, které se používají k vytváření větších mastných kyselin.
Inzulínová stimulace lipogeneze také probíhá prostřednictvím podpory absorpce glukózy tukovou tkání . Zvýšení příjmu glukózy může nastat použitím transportérů glukózy namířených na plazmatickou membránu nebo aktivací lipogenních a glykolytických enzymů kovalentní modifikací . Bylo také zjištěno, že hormon má dlouhodobé účinky na expresi lipogenního genu. Předpokládá se, že k tomuto účinku dochází prostřednictvím transkripčního faktoru SREBP-1 , kde asociace inzulínu a SREBP-1 vede ke genové expresi glukokinázy . Interakce exprese glukózy a lipogenního genu se předpokládá, že je řízena rostoucí koncentrací neznámého metabolitu glukózy prostřednictvím aktivity glukokinázy.
Dalším hormonem, který může ovlivnit lipogenezi cestou SREBP-1, je leptin . Je zapojen do procesu omezením ukládání tuků prostřednictvím inhibice příjmu glukózy a interferencí s jinými tukovými metabolickými cestami. K inhibici lipogeneze dochází prostřednictvím regulace exprese genu pro mastné kyseliny a triglyceridy . Prostřednictvím podpory oxidace mastných kyselin a inhibice lipogeneze bylo zjištěno , že leptin kontroluje uvolňování uložené glukózy z tukových tkání.
Dalšími hormony, které brání stimulaci lipogeneze v tukových buňkách, jsou růstové hormony (GH). Růstové hormony vedou ke ztrátě tuku, ale stimulují svalový zisk. Jedním z navrhovaných mechanismů fungování hormonu je to, že růstové hormony ovlivňují inzulínovou signalizaci, čímž snižují citlivost na inzulín a následně regulují expresi syntázy mastné kyseliny. Další navrhovaný mechanismus naznačuje, že růstové hormony mohou fosforylovat pomocí STAT5A a STAT5B , transkripčních faktorů, které jsou součástí rodiny STAT (Signal Transducer And Activator Of Transcription).
Existují také důkazy naznačující, že protein stimulující acylaci (ASP) podporuje agregaci triglyceridů v tukových buňkách. K této agregaci triglyceridů dochází zvýšením syntézy produkce triglyceridů.
PDH defosforylace
Inzulin stimuluje aktivitu pyruvátdehydrogenázy fosfatázy . Fosfatáza odstraňuje fosfát z pyruvátdehydrogenázy, aktivuje jej a umožňuje konverzi pyruvátu na acetyl-CoA. Tento mechanismus vede ke zvýšené rychlosti katalýzy tohoto enzymu, takže zvyšuje hladiny acetyl-CoA. Zvýšené hladiny acetyl-CoA zvýší tok nejen cestou syntézy tuků, ale také cyklem kyseliny citrónové.
Acetyl-CoA karboxyláza
Inzulin ovlivňuje ACC podobným způsobem jako PDH. Vede k jeho defosforylaci aktivací PP2A fosfatázy, jejíž aktivita má za následek aktivaci enzymu. Glukagon má antagonistický účinek a zvyšuje fosforylaci, deaktivaci, čímž inhibuje ACC a zpomaluje syntézu tuků.
Ovlivňující ACC ovlivňuje rychlost přeměny acetyl-CoA na malonyl-CoA. Zvýšená hladina malonyl-CoA tlačí do rovnováhy a zvyšuje produkci mastných kyselin prostřednictvím biosyntézy. Mastné kyseliny s dlouhým řetězcem jsou negativní alosterické regulátory ACC, takže když má buňka dostatek mastných kyselin s dlouhým řetězcem, nakonec inhibují aktivitu ACC a zastaví syntézu mastných kyselin.
Koncentrace AMP a ATP v buňce působí jako měřítko potřeb ATP buňky. Když je ATP vyčerpán, dojde k nárůstu 5'AMP. Tento vzestup aktivuje AMP aktivovanou proteinovou kinázu , která fosforyluje ACC a tím inhibuje syntézu tuků. Toto je užitečný způsob, jak zajistit, aby glukóza nebyla odkloněna po skladovací cestě v dobách, kdy jsou energetické hladiny nízké.
ACC je také aktivován citrátem. Pokud je v cytoplazmě buněk dostatek acetyl-CoA pro syntézu tuků, postupuje přiměřenou rychlostí.
Regulace transkripce
Bylo zjištěno, že SREBP hrají roli v nutričních nebo hormonálních účincích na expresi lipogenního genu.
Nadměrná exprese SREBP-1a nebo SREBP-1c v myších jaterních buňkách má za následek nahromadění jaterních triglyceridů a vyšší hladiny exprese lipogenních genů.
Lipogenní genová exprese v játrech prostřednictvím glukózy a inzulínu je moderována SREBP-1. Účinek glukózy a inzulínu na transkripční faktor může nastat různými cestami; existují důkazy naznačující, že inzulín podporuje expresi mRNA SREBP-1 v adipocytech a hepatocytech. Rovněž bylo navrženo, že hormon zvyšuje transkripční aktivaci pomocí SREBP-1 prostřednictvím fosforylace závislé na MAP-kináze bez ohledu na změny hladin mRNA. Spolu s inzulínem bylo také prokázáno, že glukóza podporuje aktivitu SREBP-1 a expresi mRNA.