Methyl fluoroacetate - Methyl fluoroacetate
|
|
|
|
| Jména | |
|---|---|
|
Preferovaný název IUPAC
Methylfluoracetát |
|
| Ostatní jména
MFA, TL-551
|
|
| Identifikátory | |
|
3D model ( JSmol )
|
|
| ChemSpider | |
| Informační karta ECHA |
100,006,563 
|
| Číslo ES | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Vlastnosti | |
| C 3 H 5 F O 2 | |
| Molární hmotnost | 92,069 g · mol −1 |
| Vzhled | Bezbarvá kapalina |
| Bod tání | −40 ° C (−40 ° F; 233 K) |
| Bod varu | 104 ° C (219 ° F; 377 K) |
| Nebezpečí | |
| Hlavní nebezpečí | Extrémně toxický |
| Piktogramy GHS |
   
|
| Signální slovo GHS | Nebezpečí |
| H226 , H300 , H315 , H319 , H335 , H400 | |
| P210 , P233 , P240 , P241 , P242 , P243 , P261 , P264 , P270 , P271 , P273 , P280 , P301+310 , P302+352 , P303+361+353 , P304+340 , P305+351+338 , P312 , P321 , P330 , P332+313 , P337+313 , P362 , P370+378 , P391 | |
| Bod vzplanutí | −32 ° C (−26 ° F, 241 K) |
| Smrtelná dávka nebo koncentrace (LD, LC): | |
|
LD 50 ( střední dávka )
|
6 mg/kg (myši) |
| Související sloučeniny | |
|
Související sloučeniny
|
Kyselina fluoroctová Fluoroacetát sodný Fluoroacetamid |
|
Pokud není uvedeno jinak, jsou údaje uvedeny pro materiály ve standardním stavu (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
|
| Reference na infobox | |
Methylfluoroacetate ( MFA ) je extrémně toxický methylester kyseliny fluoroctové . Je to bezbarvá kapalina bez zápachu při pokojové teplotě. Používá se jako laboratorní chemikálie a jako rodenticid . Kvůli své extrémní toxicitě byla MFA studována pro potenciální použití jako chemické zbraně . Obecná populace pravděpodobně nebude vystavena methylfluoroacetátu. Lidé, kteří používají MFA pro práci, však mohou dýchat nebo mít přímý kontakt pokožky s touto látkou.
Dějiny
MFA byl poprvé syntetizován v roce 1896 belgickým chemikem Swart reakcí methyljodoacetátu s fluoridem stříbrným . Může být také syntetizován reakcí methylchloracetátu s fluoridem draselným Kvůli své toxicitě byl MFA studován pro potenciální použití jako chemická zbraň během druhé světové války. Byl považován za dobrý vodní jed, protože je bezbarvý a bez zápachu, a proto může toxikovat zásobování vodou a zabít velkou část populace. Do konce války začalo několik zemí vyrábět methylfluoroacetát, aby oslabilo nebo zabilo nepřítele.
Syntéza
Syntéza methylfluoroacetátu se skládá ze dvou kroků:
- Fluorid draselný a katalyzátor se přidají do rozpouštědla v reaktoru, poté se míchá a zahřívá. Katalyzátor uvedený v tomto kroku je katalyzátor fázového přenosu a mohou to být chemikálie dodecyltrimethylamoniumchlorid , tetrabutylamoniumchlorid , tetrabutylamoniumbromid nebo tetramethylamoniumchlorid . Hmotnostní poměr fluoridu draselného a katalyzátoru v tomto kroku je 0,5 až 1: 0,02 až 0,03. Protože rozpouštědlem uvedeným v tomto kroku je směs dimethylformamidu a acetamidu s hmotnostním poměrem 1,4 až 1,6: 1. Hmotnostní poměr rozpouštědla a fluoridu draselného je 1,1 až 2,0: 0,5 až 1.
- Když je dosaženo reakční teploty 100 až 160 ° C, do reaktoru se kontinuálně přidává methylchloracetát rychlostí 5 až 10 kg/min, přičemž hmotnostní poměr methylchloracetátu a fluoridu draselného je 1: 0,5 až 1. Reakcí mezi těmito chemikáliemi vzniká plynná směs, přičemž plyny v této směsi jsou poté rozděleny mezi dva kondenzátory podle jejich kondenzační teploty. Methylchloracetát se kondenzuje v kondenzátoru nastaveném na 100 až 105 ° C a poté se vrací do reaktoru, aby se i nadále účastnil chemické reakce. Methylfluoracetát v druhém kondenzátoru pak vstupuje do dvoustupňové nitrační kondenzace při teplotě 20 až 25 ° C, která pak zajišťuje kondenzaci methylfluoracetátu na kapalinu, přičemž produkt této reakce je produktem.
Struktura a reaktivita
Methylfluoracetát je methylester . Struktura se skládá z karboxylové kyseliny jako funkční skupiny a atomu fluoru. MFA je kapalina, která je bez zápachu nebo může mít slabou, ovocnou vůni. Teplota varu MFA je 104,5 ° C a teplota tání je -35,0 ° C. Je rozpustný ve vodě (1,17 x 10+5 mg/l při 25 ° C) a mírně rozpustný v petroletheru.
MFA je odolná vůči vytěsnění fluoru nukleofily, takže je zde vyšší stabilita vazby CF ve srovnání s ostatními halogeny (Cl, Br). Ostatní haloacetáty jsou silnější alkylační činidla, která reagují se skupinou -SH proteinů. To se však u MFA nestává a dává mu jedinečný toxický účinek. Kromě toho je MFA derivát sloučeniny fluoroacetátu (FA), která je stejně toxická a má podobnou biotransformaci jako MFA.
Mechanismus účinku a metabolismus
Fluoracetáty jsou obecně toxické, protože se z fluoroacetyl koenzymu A převádějí na fluorocitrát . Fluorocitrát může kompetitivní inhibicí inhibovat akonitát hydratázu, která je potřebná pro konverzi citrátu. To přeruší cyklus kyseliny citronové a také způsobí akumulaci citrátu v tkáních a nakonec v plazmě. MFA je převážně biotransformována enzymem glutathion transferázy v biotransformačním procesu fáze 2. Enzym závislý na GSH spojuje glutathion s MFA a tím defluoruje MFA. Výsledkem je vznik fluoridového aniontu a S-karboxymethyl glutathionu. Oddělení fluoridu je zprostředkováno defluorinázou specifickou pro fluoracetát. Defluorinační aktivita je přítomna hlavně v játrech, ale také v ledvinách, plicích, srdci a varlatech. V mozku nejsou žádné známky defluorace. Nakonec se vytvoří fluorocitrát (FC), který je hlavní toxickou sloučeninou. Váže enzym aconitase s velmi vysokou afinitou, a proto zasahuje do cyklu TCA. Citrát se za normálních okolností převádí na sukcinát, ale proces je inhibován. Cyklus se zastaví a je zabráněno oxidační fosforylaci, protože z cyklu TCA jsou vyžadovány NADH, FADH2 a sukcinát. Dýchání se krátce zastaví a jed působí velmi rychle, což nemá protilátku. V důsledku toho jsou savci na MFA netolerantní. Několik australských druhů (např. Vačice kartáčovitá) vykazuje určitou míru tolerance vůči fluoroacetátu jeho metabolizací pomocí glutathion-s-transferázy. Fluorid lze odstranit z fluoracetátu nebo fluorocitrátu. Podílí se na detoxikaci arylových a alkylových skupin jejich přeměnou na glutathionové konjugáty. Vazba CF je štěpena kvůli nukleofilnímu útoku uhlíku, který vede k tvorbě S-karboxymethyl glutathionu. To může být následně vyloučeno ve formě S-karboxymethylcysteinu. Eliminační poločas biotransformované MFA je asi 2 dny. Při podávání se MFA nachází převážně v krevní plazmě, ale lze jej vysledovat také v játrech, ledvinách a svalové tkáni.
Toxicita
MFA je křečovitý jed. U otrávených obětí způsobuje silné křeče . Smrt je důsledkem respiračního selhání . U různých zvířat byla toxicita methylfluoracetátu stanovena orálně a subkutánní injekcí. Dávkování se pohybuje od 0,1 mg/kg u psů do 10 až 12 mg/kg u opic, což naznačuje značné rozdíly. U těchto zvířat bylo stanoveno pořadí klesající citlivosti, což je: pes, morče, kočka, králík, koza, pak pravděpodobně kůň, krysa, myš a opice. U potkanů a myší byla toxicita při vdechnutí zkoumána podrobněji než u jiných zvířat. LD50 pro krysy a myši jsou 450 mg./cu.m. a nad 1 000 mg./cu.m. po dobu 5 minut, resp. U psů, morčat, koček, králíků, koz, koní, krys, myší a opic byly farmakologické účinky této látky zkoumány ústy a injekcí. Methylfluoroacetát způsobuje postupnou depresi dýchání a je u většiny zvířat křečovitým jedem. Při aplikaci na kůži není toxický, ale inhalací, injekcí a ústy ano. U krys, koček a opic rhesus byly účinky methylfluoroacetátu stanoveny podobně jako u nikotinu, strychninu, leptazolu, pikrotoxinu a elektricky indukovaných křečí. Křečový vzorec je považován za podobný jako u leptazolu. Trochu kromě známek asfyxie se u těchto zvířat nachází posmrtně. Byly provedeny odhady krevního cukru, hemoglobinu, plazmatických proteinů, neproteinového dusíku a sérového draslíku, vápníku, chloridu a anorganického fosfátu u malého počtu králíků, psů a koz. Krevní změny zahrnují vzestup hemoglobinu o 20 až 60%, vzestup až o 90% v krevním cukru, nárůst o 70 až 130% v anorganickém fosfátu a méně významný vzestup sérového draslíku s terminálním vzestupem neproteinu dusík a draslík. Methylfluoroacetát je stejně jako u leptazolu ovlivněn celý centrální nervový systém, přičemž vyšší centra jsou citlivější než nižší. Malé dávky methylfluoroacetátu mají malý vliv na krevní tlak, ale ve velkých dávkách má účinek podobný nikotinu. Dále stimuluje rychlost a objem dýchání a poté způsobuje selhání dýchání, pravděpodobně centrálního původu, jak je vidět z grafických záznamů. Reakce trhnutí kolena se zdá být zvýrazněna pomocí methylfluoroacetátu, dokud nedojde ke křečím v důsledku ozařování stimulů, které je tak usnadněno. V reflexním oblouku páteřní kočky je zvýšeno nervové vedení a snížen prahový podnět. Methylfluoracetát snižuje u krys asi 10krát elektrický křečový práh. Obtíže léčby jsou zdůrazněny, protože methyl fluoroacetát je jak silný křeč, tak i lék na útlum dýchání, přesto jsou předkládány návrhy na léčbu u člověka. Methylfluoracetát představuje vážné nebezpečí jako kontaminant potravin a vody v případě, že je používán jako jed proti hlodavcům a jiné havěti, protože není snadno detekovatelný ani zničitelný a je stejně toxický ústy i injekcí.
Expozice životního prostředí
Methylfluoracetát se vyrábí a používá jako chemické činidlo a může být uvolňován do životního prostředí několika odpadními proudy. Když byl použit jako rodenticid, byl propuštěn přímo do prostředí, kde by byl rozebrán ve vzduchu. Pokud se uvolní do vzduchu, odhadovaný tlak par 31 mmHg při 25 ° C naznačuje, že methyl fluoroacetát bude existovat pouze jako pára v atmosféře. Methylfluoracetát v plynné fázi bude v atmosféře degradován reakcí s fotochemicky vyrobenými hydroxylovými radikály. Poločas této reakce ve vzduchu se odhaduje na 98 dní. MFA neobsahuje chromofory, které absorbují při vlnových délkách> 290 nm, a proto se neočekává, že by byly citlivé na přímou fotolýzu slunečním zářením.
Účinky na zvířata
Účinky na zvířata se na zvířatech objevují velmi rychle a silně, přičemž vše má za následek smrt. Vystavení vysoké koncentraci výparů MFA nevykazuje u zvířat žádné příznaky po dobu 30 - 60 minut. Poté podle studií během několika hodin došlo k násilným reakcím a smrti. Od intravenózních injekčních myší, potkanů a morčat vykazují příznaky po 15 minutách až 2 hodinách. Zvířata ztichnou a kulhají. Králíci vykazují podobné latentní časové období a svalovou slabost. Psi vykazují příznaky hyperaktivity. Jsou citlivější kvůli vyšší rychlosti metabolismu a nakonec také nedýchají. Ryby jsou odolnější kvůli pomalému metabolismu, a proto se neočekává, že by se látka v rybách hromadila. Určitou toleranci mají také australští býložravci (např. Vačice a ptáci pojídající semena), kteří žijí ve stanovišti sestávajícím z rostlin se stopami fluoroacetátu. To se může stát detoxikací fluoroacetátu nebo větší rezistencí akonitázy na fluorocitrát v přítomnosti GSH. Některý hmyz může toxin uložit do vakuol a použít ho později. Kromě toho stojí za zmínku, že vysoce nebezpečnou MFA nelze použít k otravě zvířat, aniž by byl ohrožen lidský život.
Antidotální terapie
Zatím není antidotum přítomno proti MFA, ale tam jsou některé návrhy týkající se při léčbě otravy MZV. Doporučuje se použít intravenózní injekci rychle působících anestetik bezprostředně po otravě. Anestetikum by mělo být pentothal sodný nebo evipan sodný s následnou intramuskulární injekcí dlouhodobě působících kortikálních tlumivých látek, jako je fenobarbiton sodný nebo rektální avertin. Poté je nutný pečlivý dohled nad dodávkou kyslíku společně s maskou BLB a používáním umělého dýchání. Je možné, že použití hypertonické glukózy intravenózně je nutné jako u status epilepticus. Nakonec by mělo být opatrné použití tubokurarin chloridu aplikováno k potlačení jakýchkoli křečí. Dojde -li ke zvracení, nakloňte pacienta dopředu, aby se zachovaly otevřené dýchací cesty. Alternativně existuje terapie zaměřená na prevenci syntézy fluorocitrátů, blokování aconitázy v mitochondriích a zajištění odtoku citrátu z mitochondrií k udržení cyklu TCA. Prozatím se etanol ukázal jako nejúčinnější proti tvorbě FC. Když je ethanol oxidován, zvyšuje hladinu octanu v krvi, což inhibuje produkci FC. U lidí se doporučuje orální dávka 40-60 ml 96% ethanolu následovaná intravenózně 1,0-1,5 g/kg 5-10% ethanolu během první hodiny a 0,1 g/kg během následujících 6-8 hodin. Tato terapie je určena pro otravu fluoroacetátem (FA), což je vysoce příbuzná sloučenina s MFA, takže tato terapie zaměřená na MFA může mít za následek další výsledky. Kromě toho léčba monoacetinem pomohla proti otravě FA. Pomáhá zvyšovat hladiny octanu v krvi a snižuje hladiny citrátu v srdci, mozku a ledvinách. Toto je však testováno pouze experimentálně. U opic monoacetin dokonce zvrací účinky FA: všechny biologické efekty jsou normalizovány. Stejně jako u ethanolu je monoacetin účinný proti otravě FA. Až dosud neexistuje žádná osvědčená léčba proti MFA. Výše uvedená ošetření však mohou poskytnout výchozí body pro terapii zaměřenou na MFA, protože FA a MFA jsou blízce příbuzné sloučeniny.