Farmakofor - Pharmacophore

Příklad modelu farmakoforů.

Farmakoforu je abstraktní popis molekulové prvky, které jsou nezbytné pro molekulární rozpoznávání jednoho ligandu biologickým makromolekuly . IUPAC definuje farmakofor jako „soubor sterických a elektronických funkcí, který je nezbytný k zajištění optimálních supramolekulárních interakcí se specifickým biologickým cílem a ke spuštění (nebo blokování) jeho biologické odpovědi“. Farmakoforový model vysvětluje, jak se strukturně rozmanité ligandy mohou vázat na společné receptorové místo. Dále lze použít modely farmakoforů k identifikaci prostřednictvím designu de novo nebo virtuálního screeningu nových ligandů, které se budou vázat na stejný receptor.

Funkce

Superpozice chemických struktur benzodiazepinového a nebenzodiazepinového ligandu a jejich interakce s vazebnými místy v receptoru.
Příkladem farmakoforu modelu benzodiazepinového vazebného místa na GABA A receptor . Bílé tyčinky představují atomy uhlíku benzodiazepin diazepamu , zatímco zelené atomy uhlíku nebenzodiazepinu CGS-9896 . Červené a modré tyčinky jsou atomy kyslíku a dusíku, které jsou přítomny v obou strukturách. Červené koule označené H1 a H2 / A3 jsou příslušně místa pro darování a přijímání vodíkové vazby v receptoru, zatímco L1, L2 a L3 označují lipofilní vazebná místa.

Typické farmakoforové vlastnosti zahrnují hydrofobní centroidy, aromatické kruhy, akceptory nebo donory vodíkových vazeb , kationty a anionty . Tyto lékopisné body mohou být umístěny na samotném ligandu nebo mohou být promítnutými body, u nichž se předpokládá, že jsou umístěny v receptoru.

Aby bylo možné identifikovat nové ligandy, je třeba, aby vlastnosti odpovídaly různým chemickým skupinám s podobnými vlastnostmi. Interakce ligand-receptor jsou typicky „polárně pozitivní“, „polárně negativní“ nebo „hydrofobní“. Dobře definovaný farmakoforový model zahrnuje jak hydrofobní objemy, tak vektory vodíkové vazby.

Vývoj modelu

Proces vývoje modelu farmakoforu obvykle zahrnuje následující kroky:

  1. Vyberte tréninkovou sadu ligandů - Vyberte strukturně různorodou sadu molekul, které budou použity pro vývoj modelu farmakoforů. Protože model farmakoforu by měl být schopen rozlišovat mezi molekulami s bioaktivitou a bez ní, měla by sada molekul obsahovat aktivní i neaktivní sloučeniny.
  2. Konformační analýza - Vytvořte sadu nízkoenergetických konformací, které pravděpodobně obsahují bioaktivní konformaci pro každou z vybraných molekul.
  3. Molekulární superpozice - superimpozice („fit“) všech kombinací nízkoenergetických konformací molekul. Mohou být použity podobné ( bioisosterické ) funkční skupiny společné pro všechny molekuly v sadě ( např . Fenylové kruhy nebo skupiny karboxylových kyselin). Sada konformací (jedna konformace z každé aktivní molekuly), která vede k nejlepšímu přizpůsobení, se považuje za aktivní konformaci.
  4. Abstrakce - přeměňte superponované molekuly na abstraktní reprezentaci. Například superponované fenylové kruhy lze konceptuálně označovat jako farmakoforový prvek „aromatický kruh“. Podobně lze hydroxyskupiny označit jako farmakoforový prvek „donor / akceptor vodíkové vazby “.
  5. Validace - Farmakoforový model je hypotéza zohledňující pozorované biologické aktivity souboru molekul, které se vážou na společný biologický cíl . Tento model je platný, pouze pokud je schopen zohlednit rozdíly v biologické aktivitě řady molekul.

Jakmile budou k dispozici biologické aktivity nových molekul, lze model farmakoforů aktualizovat, aby se dále zdokonalil.

Aplikace

V moderní výpočetní chemii se farmakofory používají k definování základních rysů jedné nebo více molekul se stejnou biologickou aktivitou . V databázi různých chemických sloučenin lze potom hledat více molekul, které sdílejí stejné rysy uspořádané ve stejné relativní orientaci. Farmakofory se také používají jako výchozí bod pro vývoj modelů 3D-QSAR . Tyto nástroje a související koncept „privilegovaných struktur“, které jsou „definovány jako molekulární rámce, které jsou schopny poskytovat užitečné ligandy pro více než jeden typ receptoru nebo cíle enzymu uvážlivými strukturálními modifikacemi“, pomáhají při objevování léčiv .

Dějiny

Farmakofory historicky založil Lemont Kier , který poprvé zmínil tento koncept v roce 1967 a tento termín používá v publikaci v roce 1971.

Vývoj koncepce je často chybně akreditován Paulem Ehrlichem . Ani údajný zdroj, ani žádná z jeho dalších prací však nezmiňují pojem „farmakofor“ ani tento koncept nevyužívají.

Viz také

Reference

Další čtení

externí odkazy

Následující počítačové softwarové balíčky umožňují uživateli modelovat farmakofor pomocí různých metod výpočetní chemie: