RHEB - RHEB
RHEB také známý jako homolog Ras obohacený v mozku (RHEB) je protein vázající GTP, který je všudypřítomně exprimován u lidí a jiných savců. Protein se z velké části podílí na dráze mTOR a regulaci buněčného cyklu.
RHEB je nedávno objevený člen superrodiny Ras. Vzhledem k tomu, že jde o příbuzného Ras , je nadměrná exprese RHEB viditelná u více lidských karcinomů. Z tohoto důvodu jsou studovány způsoby inhibice RHEB pro řízení dráhy mTOR jako možné způsoby léčby nekontrolovatelného růstu nádorových buněk u několika onemocnění, zejména u tuberózní sklerózy .
Struktura
Rheb je proteinový monomer 21 kDa složený ze 184 aminokyselin. Prvních 169 aminokyselin na N-konci tvoří doménu GTPázy a zbývající aminokyseliny jsou součástí hypervariabilní oblasti končící na C-konci v motivu CAAX (C-cystein, A-alifatická aminokyselina, X- C-koncová aminokyselina).
Protein je lipidem ukotvený protein buněčné membrány s pěti opakováními oblasti vázající RTP související s GTP. Přítomny jsou také „přepínací“ regiony I a II, které procházejí konformačními změnami při přepínání mezi formami vázanými na GTP (aktivováno) a na HDP (neaktivní).
RHEB je u lidí exprimován genem RHEB . Byly zmapovány tři pseudogeny, dva na chromozomu 10 a jeden na chromozomu 22.
Funkce
Aktivace mTORC1
RHEB je životně důležitý při regulaci růstu a progrese buněčného cyklu díky své roli v signální dráze inzulín/ TOR/ S6K . Mechanistický cíl rapamycinového komplexu 1 ( mTORC1 ) je serin/threonin kináza, jejíž aktivace vede k fosforylačním kaskádám uvnitř buňky, které vedou k buněčnému růstu a proliferaci. RHEB se lokalizuje v lysozomu, aby aktivoval mTORC1 a Rag7 proteiny lokalizují mTORC1 do lysozomu a komplexu Ragulator-Rag , což umožňuje RHEB aktivovat protein. RHEB působí jako aktivátor mTORC1 ve své formě navázané na GTP , proto RHEB vázaný na GTP aktivuje buněčný růst a proliferaci v buňce.
mTORC1 nezávislé funkce
RHEB může sloužit jako regulátor pro jiné proteiny nezávislé na mTORC1. Například RHEB je aktivátorem pro syntézu nukleotidů vazbou karbamoylfosfátsyntetázy 2, aspartáttranskarbamylázy a dihydroorotázy ( CAD ), což je enzym nezbytný pro syntézu de novo pyrimidin nukleotidů . Zvýšená zásoba nukleotidů v buňce může vést ke zvýšené proliferaci buněk. mTORC1 je také regulátor pro CAD, takže jak RHEB, tak mTORC1 se podílejí na kontrole hladiny nukleotidů v buňce. Bylo také zjištěno, že 5 'adenosin-monofosfátem aktivovaná proteinová kináza (AMPK) je efektorem pro RHEB. AMPK je protein kináza, která začíná fosforylační kaskádou vedoucí k autofagii. Ve studiích na potkanech RHEB aktivuje AMPK. Bylo také zjištěno, že RHEB interaguje s efektory proti proudu v dráze mTOR. Fosfolipáza D1 (PLD1) je v cestě mTOR proti proudu a slouží jako pozitivní efektor pro mTORC1.
Další funkce
RHEB se může podílet na nervové plasticitě. Tato funkce je nová a není typicky spojena s proteiny Ras. Nedostatek RHEB v předním mozku myších embryí je spojen se sníženou myelinizací v důsledku poklesu zralých oligodendrocytů .
Ve studiích vyřazených myší s RHEB bylo pomocí barvení hematoxylinem a eosinem prokázáno, že vývoj srdce je značně narušen. Srdeční myocyty nerostou dostatečně velké, což naznačuje, že je vyžadována funkce RHEB mTOR. To naznačuje, že RHEB a aktivace dráhy mTOR je nezbytností pro správný srdeční vývoj v myších embryích.
Rozdíly od superrodiny Ras
RHEB funguje odlišně ve srovnání s jinými proteiny v superrodině Ras. Podobně jako v superrodině Ras má protein aktivitu GTPázy a kyvadlová doprava mezi formou vázanou na GDP a formou vázanou na GTP a pro tuto aktivitu je nutná farnesylace proteinu. Na rozdíl od těch v nadrodině Ras však konformační změna při přepínání mezi formami ovlivňuje pouze přepínač I, zatímco přepínač II zůstává relativně stabilní kvůli rozdílu v sekundární struktuře. Přepínač Ras II tvoří dlouhou a-šroubovicovou strukturu mezi kyvadlovou dopravou, zatímco přepínač RHEB II přijímá více atypickou konformaci umožňující nové funkce. Taková konformace způsobuje sníženou vnitřní rychlost hydrolýzy GTP ve srovnání s RAS v důsledku blokování katalytického Asp65 v oblasti spínače II RHEB z aktivního místa.
Nařízení
GTP hydrolýzní aktivita RHEB je vnitřně pomalá a forma navázaná na GTP je běžnější, takže RHEB je v buňce spíše aktivní než neaktivní. Jeho aktivita je v buňce silně regulována proteiny potlačujícími nádor, které tvoří komplex TSC. Konkrétně TSC2 podjednotka, tuberin komplexu interaguje a inhibuje RHEB za účelem regulace proteinu. Tuberin stimuluje RHEB k hydrolyzaci GTP, čímž jej deaktivuje.
Tuberózní skleróza
Tuberózní skleróza je autozomálně dominantní onemocnění, při kterém jsou geny potřebné k expresi proteinů potlačujících nádor, které tvoří komplex TSC, mutovány nebo chybí, takže komplex TSC není schopen správně fungovat. To by mohlo vést k neregulaci mnoha signálních proteinů a efektorů v buňce, včetně RHEB. Neregulovaná aktivita RHEB může vést k nekontrolovatelnému buněčnému růstu a dělení buněk, což by nakonec mohlo vést k tvorbě nádorů.
Interakce
Bylo ukázáno, že RHEB interaguje s:
- Ataxia telangiectasia mutovaná ( ATM )
- Ataxia telangiectasia and Rad3 related ( ATR )
- 5 'AMP aktivovaná proteinová kináza ( AMPK )
- RAF proto-onkogen serin/threonin-protein kinasa ( C-Raf )
- savec Target of Rapamycin Complex 1 ( mTORC1 ),
- Fosfolipáza D1 ( PLD1 )
- Protein mTOR ( RPTOR ) spojený s regulací
- Komplex tuberkulózní sklerózy ( TSC ) a
- Karbamoyl-fosfátsyntetáza 2, aspartáttranskarbamoyláza, dihydroorotáza (CAD)
Reference
Další čtení
- Yamagata K, Sanders LK, Kaufmann WE, Yee W, Barnes CA, Nathans D, Worley PF (červen 1994). „rheb, gen regulovaný růstovým faktorem a synaptickou aktivitou, kóduje nový protein související s Ras“ . The Journal of Biological Chemistry . 269 (23): 16333–9. doi : 10,1016/S0021-9258 (17) 34012-7 . PMID 8206940 .
- Gromov PS, Madsen P, Tomerup N, Celis JE (prosinec 1995). „Nový přístup pro expresní klonování malých GTPáz: identifikace, distribuce tkáně a mapování chromozomů lidského homologu rheb“ . FEBS Dopisy . 377 (2): 221–6. doi : 10,1016/0014-5793 (95) 01349-0 . PMID 8543055 . S2CID 23656670 .
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (září 1996). „Normalizace a odčítání: dva přístupy k usnadnění objevování genů“ . Výzkum genomu . 6 (9): 791–806. doi : 10,1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
- Clark GJ, Kinch MS, Rogers-Graham K, Sebti SM, Hamilton AD, Der CJ (duben 1997). „Protein Rheb související s Ras je farnesylován a antagonizuje signalizaci a transformaci Ras“ . The Journal of Biological Chemistry . 272 (16): 10608–15. doi : 10,1074/jbc.272.16.10608 . PMID 9099708 .
- Inohara N, Ding L, Chen S, Núñez G (duben 1997). „harakiri, nový regulátor buněčné smrti, kóduje protein, který aktivuje apoptózu a selektivně interaguje s proteiny podporujícími přežití Bcl-2 a Bcl-X (L)“ . EMBO Journal . 16 (7): 1686–94. doi : 10,1093/emboj/16.7.1686 . PMC 1169772 . PMID 9130713 .
- Sanger Center, The; Washington University Genome Sequencing Cente, The (listopad 1998). „Směrem k úplné sekvenci lidského genomu“ . Výzkum genomu . 8 (11): 1097–108. doi : 10,1101/gr . 8.11.1097 . PMID 9847074 .
- Kita K, Wu YP, Sugaya S, Moriya T, Nomura J, Takahashi S, Yamamori H, Nakajima N, Suzuki N (srpen 2000). „Hledání genů reagujících na UV záření v lidských buňkách pomocí zobrazení diferenciální mRNA: zapojení lidského ras vázajícího GTP vázajícího proteinu, Rheb, v citlivosti na UV záření“. Komunikace biochemického a biofyzikálního výzkumu . 274 (3): 859–64. doi : 10,1006/bbrc.2000,3220 . PMID 10924367 .
- Hanzal-Bayer M, Renault L, Roversi P, Wittinghofer A, Hillig RC (květen 2002). „Komplex delty Arl2-GTP a PDE: od struktury k funkci“ . EMBO Journal . 21 (9): 2095–106. doi : 10,1093/emboj/21.9.2095 . PMC 125981 . PMID 11980706 .
- Tabancay AP, Gau CL, Machado IM, Uhlmann EJ, Gutmann DH, Guo L, Tamanoi F (říjen 2003). „Identifikace dominantních negativních mutantů Rheb GTPázy a jejich použití k implikaci zapojení lidského Rheba do aktivace p70S6K“ . The Journal of Biological Chemistry . 278 (41): 39921–30. doi : 10,1074/jbc.M306553200 . PMID 12869548 .
- Tee AR, Manning BD, Roux PP, Cantley LC, Blenis J (srpen 2003). „Genové produkty komplexu tuberózní sklerózy, Tuberin a Hamartin, kontrolují mTOR signalizaci tím, že působí jako proteinový komplex aktivující GTPázu vůči Rhebu“ . Aktuální biologie . 13 (15): 1259–68. doi : 10,1016/S0960-9822 (03) 00506-2 . PMID 12906785 . S2CID 6519150 .
externí odkazy
- RHEB+protein,+člověk v Americké národní knihovně lékařských oborových názvů (MeSH)
Tento článek včlení text z Národní lékařské knihovny Spojených států , který je veřejně dostupný .
