Torcetrapib - Torcetrapib

Torcetrapib
Torcetrapib.svg
Jména
Preferovaný název IUPAC
Ethyl ( 2R , 4S ) -4 - ({[3,5-bis (trifluormethyl) fenyl] methyl} (methoxykarbonyl) amino) -2-ethyl-6- (trifluormethyl) -3,4-dihydrochinolin-1 ( 2 H ) -karboxylátu
Identifikátory
3D model ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
Informační karta ECHA 100,216,319 Upravte to na Wikidata
KEGG
UNII
  • InChI = 1S / C26H25F9N2O4 / c1-4-18-12-21 (19-11-15 (24 (27,28) 29) 6-7-20 (19) 37 (18) 23 (39) 41-5- 2) 36 (22 (38) 40-3) 13-14-8-16 (25 (30,31) 32) 10-17 (9-14) 26 (33,34) 35 / h6-11,18, 21H, 4-5,12-13H2,1-3H3 / t18-, 21 + / ml / s1 šekY
    Klíč: CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N šekY
  • InChI = 1 / C26H25F9N2O4 / c1-4-18-12-21 (19-11-15 (24 (27,28) 29) 6-7-20 (19) 37 (18) 23 (39) 41-5- 2) 36 (22 (38) 40-3) 13-14-8-16 (25 (30,31) 32) 10-17 (9-14) 26 (33,34) 35 / h6-11,18, 21H, 4-5,12-13H2,1-3H3 / t18-, 21 + / ml / s1
    Klíč: CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSBY
  • FC (F) (F) c1cc (cc (c1) C (F) (F) F) CN (C (= O) OC) [C @ H] 3c2c (ccc (c2) C (F) (F) F) N (C (= 0) OCC) [C @ H] (C3) CC
Vlastnosti
C 26 H 25 F 9 N 2 O 4
Molární hmotnost 600,473
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v jejich standardním stavu (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit  ( co je   ?) šekY☒N
Reference Infoboxu

Torcetrapib (CP-529 414, Pfizer ) byl lék vyvíjený k léčbě hypercholesterolemie (zvýšené hladiny cholesterolu ) a prevenci kardiovaskulárních onemocnění . Jeho vývoj byl zastaven v roce 2006, kdy studie fáze III prokázaly nadměrnou mortalitu ze všech příčin v léčebné skupině užívající kombinaci atorvastatinu (Lipitor) a torcetrapibu.

Lékařské použití

Nebylo zjištěno, že by torcetrapib snižoval kardiovaskulární onemocnění nebo riziko úmrtí u těch, kteří již užívají statin.

Mechanismus

Torcetrapib působí (jako inhibitor CETP ) inhibicí proteinu přenosu cholesterylesteru (CETP), který normálně přenáší cholesterol z HDL cholesterolu na lipoproteiny s velmi nízkou nebo nízkou hustotou (VLDL nebo LDL). Inhibice tohoto procesu vede k vyšším hladinám HDL („dobrá“ částice obsahující cholesterol) a snižuje hladiny LDL („špatný“ cholesterol). Podle Harvard Heart Letter: "HDL cholesterol se ukazuje jako mnohem složitější látka, než jsme kdy věřili. Místo jediného druhu částic je HDL cholesterol rodina různých částic. Ačkoli všechny obsahují lipidy (tuky), cholesterol a bílkoviny zvané apolipoproteiny, některé typy jsou sférické, zatímco jiné mají tvar koblihy. Některé typy HDL jsou skvělé při vytržení cholesterolu z LDL a stěn tepen, zatímco jiné typy jsou lhostejné k cholesterolu a některé dokonce přenášejí cholesterol špatným způsobem - do LDL a buňky "

Rozvoj

Prvním krokem v syntéze byla nedávno vytvořená aminační reakce na p-chlortrifluoryltoluen , reakci, kterou vytvořil Dr. Stephen Buchwald na MIT.

Vývoj této drogy začal kolem roku 1990; poprvé byl podán u lidí v roce 1999 a výroba ve výrobním měřítku začala v Irsku v roce 2005.

Společnost Pfizer již dříve oznámila, že torcetrapib se bude prodávat v kombinaci se statinem společnosti Pfizer , atorvastatinem (Lipitor); na základě kritiky médií a lékařů však společnost Pfizer následně plánovala prodej torcetrapibu nezávisle na Lipitoru.

Klinické testy

Studie z roku 2004 (19 subjektů, které nebyly randomizovány) ukázala, že torcetrapib může zvýšit HDL a snížit LDL s přidaným statinem a bez něj.

Bylo dokončeno devět studií fáze III.

Předčasné ukončení studia

2. prosince 2006 společnost Pfizer přerušila studii fáze III torcetrapibu kvůli „nerovnováze úmrtnosti a kardiovaskulárních příhod“ spojené s jejím užíváním. Jednalo se o náhlou a nečekanou událost a až 30. listopadu 2006 byl citován Jeff Kindler , generální ředitel společnosti Pfizer: „Bude to jedna z nejdůležitějších sloučenin naší generace.“ V ukončené studii bylo pozorováno 60% zvýšení úmrtí u pacientů užívajících torcetrapib a atorvastatin ve srovnání s užíváním samotného atorvastatinu. Společnost Pfizer doporučila, aby všichni pacienti okamžitě přestali užívat lék.

Šest studií bylo ukončeno předčasně. Jedna z dokončených studií zjistila, že zvyšuje systolický krevní tlak, a dospěla k závěru, že „torcetrapib neprokázal žádný klinický přínos v této ani v jiných studiích a nebude dále rozvíjen.“

Lék stál 800 milionů $ + a byl použit na vývoj fáze III.

Syntéza

Cholesterol ze stravy je třeba esterifikovat, aby se vstřebal ze střeva. Enzym, cholesterylesterový přenosový protein (CETP), poté dokončí absorpci cholesterolu . Léky, které interferují s účinkem těchto peptidů, by pomohly snížit hladinu cholesterolu doplňováním účinku statinů, které inhibují endogenní produkci cholesterolu. Inhibitor CETP torcetrapib ( 8 ) se ukázal jako velmi účinný při snižování hladiny cholesterolu u lidí; lék nejen snížil lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL a VLDL), ale také zvýšil hladinu „dobrých“ lipoproteinů ( HDL ) s vysokou hustotou . Toto činidlo, které mělo na trhu jen krátkou dobu kvůli nepříznivým zprávám o bezpečnosti, je zde zahrnuto pro ilustraci neobvyklého způsobu přípravy tetrahydrochinolinů.

Syntéza torcetrapibu: US patent 6 313 142 Viz také:

Reakcí trifluormethylanilinu ( 1 ) s propanalem v přítomnosti benzotriazolu ( 2 ) se získá aminal ( 3 ). Kondenzací sloučeniny ( 3 ) s vinylkarbamátem ( 4 ) se získá tetrahydrochinolinový kruh ( 5 ) s vyloučením benzotriazolového fragmentu. Kruhový dusík se poté chrání jako jeho ethylkarbamát acylací s ethylchlorformiátem ( 6 ). Benzylkarbamátová funkce na dusíku v poloze 4 se poté odstraní redukcí mravenčanem amonným na palladiu , čímž se získá primární amin; tato sloučenina se poté štěpí jako její dibenzylvinanová sůl za získání 2R, 4S izomeru ( 7 ). Redukční aminace s bis-trifluormethylbenzaldehydem v přítomnosti triacetoxyborohydridu sodného s následnou acylací methylchlorformiátem dokončuje syntézu torcetrapibu ( 8 ).

Viz také

Reference

  • Clark, RW; Sutfin TA; Ruggeri RB; Willauer AT; Sugarman ED; Magnus-Aryitey G; Cosgrove PG; Sand TM; Wester RT; Williams JA; Perlman ME; Bamberger MJ (22. ledna 2004). „Zvyšování lipoproteinů s vysokou hustotou u lidí prostřednictvím inhibice proteinu pro přenos cholesterylesteru: počáteční multidávková studie torcetrapibu“ . Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie . 24 (3): 490–497. doi : 10.1161 / 01.ATV.0000118278.21719.17 . PMID  14739125 .

Poznámky

  1. ^ Keene, D; Cena, C; Shun-Shin, MJ; Francis, DP (18. července 2014). „Vliv na kardiovaskulární riziko léčby niacinem, fibráty a inhibitory CETP s vysokou hustotou lipoproteinů: metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií zahrnujících 117 411 pacientů“ . BMJ (Clinical Research Ed.) . 349 : g4379. doi : 10,1136 / bmj.g4379 . PMC  4103514 . PMID  25038074 .
  2. ^ Harvard Health Publishing. „HDL: Dobrý, ale komplexní cholesterol“ .
  3. ^ Buchwald, Stephen (23. července 2004). "Výzkumné projekty" . Archivovány od originálu dne 2007-10-25 . Citováno 2007-10-04 .
  4. ^ „Pfizer zahajuje výrobu ve výrobním závodě Torcetrapib / Atorvastatin“ (tisková zpráva). Pfizer. 22. června 2005. Archivovány od originálu dne 2006-12-05 . Citováno 2006-12-03 .
  5. ^ Berenson, Alex (26. července 2006). "Srdeční pilulka, která se má prodat sama" . Obchodní . The New York Times . Citováno 2006-12-03 .
  6. ^ Brousseau, ME; Schaefer EJ; Wolfe ML; Bloedon LT; Digenio AG; Clark RW; Mancuso JP; Rader DJ (8. dubna 2004). "Účinky inhibitoru proteinu pro přenos cholesterylesteru na HDL cholesterol". New England Journal of Medicine . 350 (15): 1505–1515. doi : 10,1056 / NEJMoa031766 . PMID  15071125 .
  7. ^ a b "Výsledky hledání pro torcetrapib" . ClinicalTrials.gov . Americká národní lékařská knihovna.
  8. ^ „Fáze III Posoudit zvýšení HDL-C a snížení non-HDL účinku torcetrapibu / atorvastatinu vs. fenofibrátu“ . ClinicalTrials.gov . Americká národní lékařská knihovna.
  9. ^ „Fáze III Studie k vyhodnocení účinku torcetrapibu / atorvastatinu u pacientů s genetickou poruchou vysokého cholesterolu“ . ClinicalTrials.gov . Americká národní lékařská knihovna.
  10. ^ „Fáze III Studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti torcetrapibu / atorvastatinu u pacientů s familiární hypercholerolemií“ . ClinicalTrials.gov . Americká národní lékařská knihovna.
  11. ^ „Fáze III Studie porovnávající účinnost a bezpečnost torcetrapibu / atorvastatinu a atorvastatinu u subjektů s vysokým obsahem triglyceridů“ . ClinicalTrials.gov . Americká národní lékařská knihovna.
  12. ^ „Fáze III Klinická studie srovnávající torcetrapib / atorvastatin se simvastatinem u subjektů s vysokým obsahem cholesterolu“ . ClinicalTrials.gov . Americká národní lékařská knihovna.
  13. ^ „Fáze III Studie torcetrapib / atorvastatin vs. atorvastatin samotný nebo placebo u pacientů s vysokým cholesterolem“ . ClinicalTrials.gov . Americká národní lékařská knihovna.
  14. ^ "Fáze III koronární IVUS studie k porovnání torcetrapibu / atorvastatinu s atorvastatinem samostatně u subjektů s ischemickou chorobou srdeční (ILUSTRÁT)" . ClinicalTrials.gov . Americká národní lékařská knihovna.
  15. ^ „Fáze III s lipitorem ke studiu účinku torcetrpibu / atorvastatinu na samotný atorvastatin“ . ClinicalTrials.gov . Americká národní lékařská knihovna.
  16. ^ "Fázová III karotidová B-režimová ultrazvuková studie k porovnání antiaterosklerotického účinku torcetrapibu / atorvastatinu na samotný atorvastatin. (RADIANCE 1)" . ClinicalTrials.gov . Americká národní lékařská knihovna.
  17. ^ a b Berenson, Alex (3. prosince 2006). „Pfizer ukončuje studie o lécích na srdeční choroby“ . The New York Times . Citováno 2006-12-03 .
  18. ^ Theresa Agovino (3. prosince 2006). „Pfizer ukončuje vývoj léků na cholesterol“ . Associated Press . Citováno 2006-12-03 - přes Yahoo! Zprávy. V každé studijní větvi (torcetrapib + atorvastatin vs. samotný atorvastatin) bylo zařazeno 7500 pacientů; V rameni samotném atorvastatinem bylo pozorováno 51 úmrtí, zatímco v rameni torcetrapib + atorvastatin došlo k 82 úmrtím. (Odkaz mrtvý k 15. lednu 2007)
  19. ^ „Pfizer přerušuje zkoušky na cholesterol“ . Yahoo! Novinky . Yahoo.com. Associated Press. 2. prosince 2006 . Citováno 2006-12-03 . (Odkaz mrtvý k 15. lednu 2007)
  20. ^ Boti; Visseren, Frank L; Evans, Gregory W; et al. (Červenec 2007). „Torcetrapib a tloušťka intimních médií karotid u smíšené dyslipidémie (studie RADIANCE 2): randomizovaná, dvojitě zaslepená studie“. Lancet . 370 (9582): 153–160. doi : 10.1016 / S0140-6736 (07) 61088-5 . PMID  17630038 . S2CID  205949008 .
  21. ^ Cutler, DM (29.03.2007). „Zánik trháku?“. The New England Journal of Medicine . 356 (13): 1292–1293. doi : 10,1056 / NEJMp078020 . ISSN  1533-4406 . PMID  17392299 .
  22. ^ Damon, David B .; Dugger, Robert W .; Magnus-Aryitey, George; Ruggeri, Roger B .; Wester, Ronald T .; Tu, Meihua; Abramov, Yuriy (2006). "Syntéza inhibitoru CETP torcetrapibu: cesta řešení a původ stereoselektivity v cyklizaci iminium iontů". Výzkum a vývoj organických procesů . 10 (3): 464. doi : 10.1021 / op060014a .
  23. ^ Guinó, Meritxell; Phua, Pim Huat; Caille, Jean-Claude; Hii, král Kuok (Mimi) (2007). "Stručná asymetrická syntéza torcetrapibu". The Journal of Organic Chemistry . 72 (16): 6290–3. doi : 10,1021 / jo071031g . PMID  17625891 .

externí odkazy