21 -hydroxyláza - 21-Hydroxylase
| Steroidní 21-hydroxyláza | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||
| Identifikátory | |||||||||
| Č. ES | 1.14.14.16 | ||||||||
| Č. CAS | 9029-68-9 | ||||||||
| Alt. jména | P45021A2, CYP21A2, cytochrom P450c21, steroidní 21-monooxygenáza, 21-hydroxyláza, 21α-hydroxyláza, 21β-hydroxyláza | ||||||||
| Databáze | |||||||||
| IntEnz | Pohled IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA vstup | ||||||||
| EXPAS | Pohled NiceZyme | ||||||||
| KEGG | KEGG vstup | ||||||||
| MetaCyc | metabolická cesta | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB struktury | Součet RCSB PDB PDBe PDB | ||||||||
| Genová ontologie | Amigo / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Steroid 21-hydroxylázy (steroid 21-monooxygenázu, cytochrom P450c21, 21α-hydroxylázy, méně často 21β-hydroxylázy, atd) je enzym, který hydroxylates steroidy v poloze C21 a se podílí na biosyntéze z aldosteronu a kortizolu . Enzym přeměňuje progesteron a 17α-hydroxyprogesteron na 11-deoxykortikosteron, respektive 11-deoxykortizol v rámci metabolických cest, které nakonec vedou k aldosteronu a kortizolu . Nedostatek enzymu může způsobit vrozenou adrenální hyperplazii .
Steroidní 21-hydroxylázy je členem P450 cytochromu rodiny monooxygenázových enzymů, které používá železo obsahující hem kofaktor pro oxidaci substrátů. Enzym je lokalizována do endoplazmatického retikula membránách kůry nadledvin , a je kódován CYP21A2 genu u člověka, který se nachází v blízkosti CYP21A1P pseudogenu s vysokým stupněm sekvenční podobnosti. Tato podobnost ztěžuje analýzu genu na molekulární úrovni a někdy vede ke ztrátě funkční mutace genu v důsledku intergenové výměny DNA .
Funkce
Enzym steroidní 21-hydroxyláza hydroxyluje steroidy v poloze C21. Enzym katalyzuje na chemickou reakci , ve které hydroxylová skupina (-OH), se přidá v poloze C21 steroidního biomolekuly .
Enzym je členem superrodiny monooxygenázových enzymů cytochromu P450 . Enzymy cytochromu P450 katalyzují mnoho reakcí zapojených do metabolismu léčiv a syntézy cholesterolu , steroidů a dalších lipidů .
21-hydroxylázy je lokalizována v mikrosomech z endoplazmatického retikula membrán v kůře nadledvin . Je to jeden ze tří mikrozomálních steroidogenních enzymů P450, dalšími jsou 17-hydroxyláza a aromatáza .
21-hydroxylázy je nezbytná pro biosyntézu části kortizolu a aldosteronu .
Struktura
21-hydroxylázy, jako člen cytochromu P450 rodiny monooxygenázových enzymů obsahuje konzervovaný jádro čtyř α helixů svazku, další dva alfa šroubovice, dvě sady beta-listů , a heme kofaktor vázací smyčky. Každá podjednotka v lidském enzymu se skládá celkem z 13 a-šroubovic a 9 p-řetězců, které se skládají do trojúhelníkové terciární struktury podobné hranolu . Skupina hemů železa (III), která definuje aktivní místo, se nachází ve středu každé podjednotky. Lidský enzym váže jeden substrát najednou. Naproti tomu dobře charakterizovaný hovězí enzym může vázat dva substráty. Lidský a hovězí enzym sdílejí 80% identitu aminokyselinové sekvence , ale jsou strukturálně odlišné, zejména v oblastech smyčky, a jsou také patrné v sekundárních strukturních prvcích.
Mechanismus
21-hydroxyláza je enzym cytochromu P450, který je pozoruhodný svou substrátovou specificitou a relativně vysokou katalytickou účinností . Variace enzymu 21-hydroxylázy lze nalézt u všech obratlovců .
Stejně jako ostatní enzymy cytochromu P450 se 21-hydroxyláza účastní katalytického cyklu cytochromu P450 a zapojuje se do přenosu jednoho elektronu s NADPH - P450 reduktázou . 21-hydroxyláza je vysoce specifická pro hydroxylaci progesteronu a 17-hydroxyprogesteronu. To je ve výrazném kontrastu s evolučně a funkčně příbuzným enzymem P450 17-hydroxylázou , který má širokou škálu substrátů.
Chemická reakce, při které 21-hydroxyláza katalyzuje přidání hydroxylu (-OH) do polohy C21 progesteronu , 17α-hydroxyprogesteronu a 21-desoxykortisonu, byla poprvé popsána v roce 1952.
Studie lidského enzymu vyjádřeno v kvasinkách původně klasifikovány 17-hydroxyprogesteron jako přednostní substrát pro 21-hydroxylázy, avšak později Analýza čištěného lidského enzymu nalezeno nižší K M a vyšší katalytickou účinnost pro progesteron během 17-hydroxyprogesteronu.
Katalytickou účinnost 21-hydroxylázy pro konverzi progesteronu u lidí je přibližně 1,3 x 10 7 M -1 s -1 při 37 ° C. To z něj činí nejkatalytičtěji účinný enzym P450 z doposud uváděných a katalyticky účinnějších než blízce příbuzný hovězí 21-hydroxylázový enzym. Přerušení vazby CH za vzniku primárního uhlíkového radikálu je považováno za krok omezující rychlost hydroxylace.
Genetika
21-hydroxyláza je protein kódovaný u lidí genem CYP21A2 . Příbuzný pseudogen , CYP21A1P , se nachází v blízkosti a zachovává 98% exonových sekvenční identitu s funkční gen CYP21A2 . Oba geny jsou umístěny na chromozomu 6 , do hlavního histokompatibilního komplexu III v blízkosti součásti dodatku 4 geny C4a a C4b se tenascinu X gen TNXB a STK19 .
V myším genomu je CYP21A2 pseudogen a CYP21A1 je funkční gen. U kuřete a křepelek existuje pouze jeden gen CYP21, který je lokalizován mezi komplementovou složkou C4 a genem TNX spolu s CENPA .
CYP21A2 gen se v tandemu s pseudogen, CYP21P1 a vysoký stupeň sekvenční podobnosti mezi nimi ukazuje, že tyto dva geny se vyvíjejí v tandemu do intergenní výměny DNA. CYP21A2 gen se nachází v RCCX clusteru (zkratka složený ze jména genů RP , C4 , CYP21 a TNX ), který je nejsložitější seskupení genů v lidském genomu. Je součástí hlavního histokompatibilního komplexu třídy III (MHC třída III), což je oblast s nejhustším genem v lidském genomu, obsahující mnoho genů, které mají dosud neznámou funkci nebo strukturu. Vzhledem k vysokému stupni homologie mezi genem CYP21A2 a pseudogenem CYP21P1 a složitostí lokusu je obtížné studovat gen CYP21A2 na molekulární úrovni.
Klinický význam
Vrozená adrenální hyperplazie
Genetické varianty v genu CYP21A2 způsobují poruchu ve vývoji enzymu, což vede k vrozené adrenální hyperplazii (CAH) v důsledku nedostatku 21-hydroxylázy. Události genové konverze zahrnující funkční gen a pseudogen představují mnoho případů nedostatku steroidní 21-hydroxylázy. CAH je autosomálně recesivní porucha. Existuje několik forem CAH, rozdělených do klasických a neklasických forem na základě množství zachované funkce enzymu.
Klasické formy se vyskytují přibližně v 1 palci 10 000 až 1 palců20 000 porodů na celém světě a zahrnuje formy mrhající solí a jednoduché virilizace. Úplná ztráta enzymatické aktivity způsobuje formu plýtvající solí. Variace ve struktuře 21-hydroxylázy souvisejí s klinickou závažností vrozené adrenální hyperplazie. Deficit kortizolu a aldosteronu je spojen s život ohrožující ztrátou soli (tedy s plytváním solí), protože steroidy hrají roli v regulaci homeostázy sodíku . Jednoduše virilizující pacientky s CAH (~ 1–2% funkce enzymu) udržují adekvátní sodíkovou homeostázu, ale vykazují další symptomy sdílené formou ubývající solí, včetně zrychleného růstu v dětství a nejednoznačných genitálií u novorozenců.
Neklasická forma je nejmírnější a zachovává si asi 20% až 50% funkce enzymu. Tato forma je spojena s mírným a klinicky tichým poškozením kortizolu, ale s nadbytkem androgenů po pubertě.
Neklasická vrozená adrenální hyperplazie
Neklasická vrozená adrenální hyperplazie způsobená nedostatkem 21-hydroxylázy (NCCAH) je mírnější a vrozenou vrozenou hyperplazií s pozdním nástupem. Jeho míra prevalence v různých etnických skupinách se pohybuje od 1 palce1000 až 1 palců50 . Někteří lidé postižení tímto stavem nemají žádné relevantní známky a příznaky, zatímco jiní mají příznaky hyperandrogenismu .
Ženy s NCCAH mají obvykle při narození normální ženské genitálie. V pozdějším věku mohou příznaky a symptomy tohoto stavu zahrnovat akné , hirsutismus , plešatost mužského typu, nepravidelnou menstruaci a neplodnost.
Bylo publikováno méně studií o mužích s NCCAH ve srovnání se ženami, protože muži jsou obecně asymptomatičtí. U mužů se však může objevit akné a časná plešatění.
Zatímco příznaky jsou obvykle diagnostikovány po pubertě, u dětí se může projevit předčasná adrenarche .
Viz také
Reference
externí odkazy
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on 21-Hydroxylase-Deficient Congenital Adrenal Hyperplasia
- Vstup OMIM na vrozenou hyperplazii nadledvinek s nedostatkem 21-hydroxylázy
- Syntéza desoxykortikosteronu z progesteronu prostřednictvím 21-hydroxylázy (obrázek)
- Steroid+21-hydroxyláza v US National Library of Medicine Předměty (MeSH)
- Umístění lidského genomu CPS1 a podrobnosti o genu CPS1 v prohlížeči genomu UCSC .
- Umístění lidského genomu CYP21A2 a stránka podrobností genu CYP21A2 v prohlížeči genomu UCSC .
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt : P08686 (steroidní 21-hydroxyláza) na PDBe-KB .
Tento článek včlení text z Národní lékařské knihovny Spojených států , který je veřejně dostupný .
