Hemoglobinová podjednotka beta - Hemoglobin subunit beta
Hemoglobinová podjednotka beta ( beta globin , β-globin , hemoglobin beta , hemoglobin beta ) je globinový protein kódovaný genem HBB , který spolu s alfa globinem ( HBA ) tvoří nejběžnější formu hemoglobinu u dospělých lidí , hemoglobin A (HbA). Je dlouhý 147 aminokyselin a má molekulovou hmotnost 15 867 Da . Normální dospělý lidský HbA je heterotetramer skládající se ze dvou alfa řetězců a dvou beta řetězců.
HBB je kódován genem HBB na lidském chromozomu 11 . Mutace v genu produkují několik variant proteinů, které se podílejí na genetických poruchách, jako je srpkovitá anémie a beta thalasemie , a také prospěšné vlastnosti, jako je genetická odolnost vůči malárii .
Genový lokus
Protein HBB je produkován genem HBB, který je umístěn v multigenovém lokusu lokusu β-globin na chromozomu 11 , konkrétně v poloze krátkého ramene 15.4. Exprese beta globinu a sousedních globinů v lokusu β-globinu je řízena kontrolní oblastí jednoho lokusu (LCR), nejdůležitějším regulačním prvkem v lokusu umístěném před geny globinu. Normální alelická varianta je 1600 párů bází (bp) dlouhá a obsahuje tři exony . Pořadí genů v klastru beta-globinu je 5 ' -epsilon - gama-G - gama-A - delta -beta-3'.
Interakce
HBB interaguje s hemoglobinem, alfa 1 (HBA1) za vzniku hemoglobinu A, hlavního hemoglobinu u dospělých lidí. Interakce je dvojí. Nejprve se jedna HBB a jedna HBA1 spojí nekovalentně a vytvoří dimer. Za druhé, dva dimery se spojí a vytvoří čtyřřetězcový tetramer, a tím se stane funkční hemolglobin.
Přidružené genetické poruchy
Beta talasemie
Beta thalassemia je dědičná genetická mutace v jedné (Beta thalassemia minor) nebo v obou (Beta thalassemia major) z beta globinových alel na chromozomu 11. Mutantní alely jsou rozděleny do dvou skupin: β0, ve kterých není vytvořen žádný funkční β-globin , a β+, ve kterém je produkováno malé množství normálního proteinu β-globin. Menší beta -talasemie nastává, když jedinec zdědí jednu normální alelu beta a jednu abnormální alelu beta (buď β0, nebo β+). Beta thalassemia minor vede k mírné mikrocytické anémii, která je často asymptomatická nebo může způsobit únavu nebo bledou kůži. Beta thalassemia major nastává, když člověk zdědí dvě abnormální alely. Mohou to být buď dvě alely β+, dvě alely β0, nebo jedna z nich. Beta thalassemia major je závažný zdravotní stav. Od 6 měsíců věku je pozorována těžká anémie. Bez lékařského ošetření dochází často ke smrti před dosažením věku 12 let. Beta thalassemia major lze léčit celoživotními transfuzi krve nebo transplantací kostní dřeně .
Podle nedávné studie je mutace zastavení zisku Gln40stop v genu HBB častou příčinou autozomálně recesivní betalatémie u sardinských lidí (téměř výhradní na Sardinii). Nosiče této mutace vykazují zvýšený počet červených krvinek. Je zajímavé, že stejná mutace byla také spojena se snížením hladin LDL v séru v nosičích, takže autoři naznačují, že je to kvůli potřebě cholesterolu regenerovat buněčné membrány.
Srpkovitá anémie
Bylo objeveno více než tisíc přirozeně se vyskytujících variant HBB . Nejběžnější je HbS, který způsobuje srpkovitou anémii . HbS je produkován bodovou mutací v HBB, ve které je kodon GAG nahrazen GTG. To má za následek nahrazení hydrofilní aminokyseliny glutamové kyselinou hydrofobní aminokyselinou valinem na šesté pozici (β6Glu → Val). Tato substituce vytvoří na vnější straně proteinu hydrofobní skvrnu, která ulpívá na hydrofobní oblasti beta řetězce sousední molekuly hemoglobinu. To dále způsobuje shlukování molekul HbS do tuhých vláken, což způsobuje „srpkování“ celých červených krvinek v homozygotním stavu ( HbS/HbS ). Homozygotní alela se stala jedním z nejsmrtelnějších genetických faktorů, zatímco lidé heterozygotní pro mutantní alelu ( HbS/HbA ) jsou odolní vůči malárii a vyvíjejí minimální účinky anémie.
Hemoglobin C
Srpkovitá anémie úzce souvisí s dalším mutantním hemoglobinem nazývaným hemoglobin C (HbC), protože mohou být zděděny společně. Mutace HbC je v HbS na stejné pozici, ale kyselina glutamová je nahrazena lysinem (β6Glu → Lys). Tato mutace je zvláště rozšířená v západoafrických populacích. HbC poskytuje téměř úplnou ochranu proti Plasmodium falciparum u homozygotních (CC) jedinců a střední ochranu u heterozygotních (AC) jedinců. To naznačuje, že HbC má silnější vliv než HbS, a předpokládá se, že nahradí HbS v endemických oblastech malárie.
Hemoglobin E
Další bodová mutace v HBB, ve které je kyselina glutamová nahrazena lysinem v poloze 26 (β26Glu → Lys), vede k tvorbě hemoglobinu E (HbE). HbE má velmi nestabilní asociaci α- a β-globin. I když samotný nestabilní protein má mírný účinek, zděděný znaky HbS a talasemie, přechází v život ohrožující formu β-talasémie. Mutace je relativně nedávného původu, což naznačuje, že je výsledkem selektivního tlaku proti těžké malárii falciparum, protože heterozygotní alela brání rozvoji malárie.
Lidská evoluce
Malárie způsobená Plasmodium falciparum je hlavním selektivním faktorem evoluce člověka . V různé míře ovlivňuje mutace v HBB, což vede k existenci mnoha variant HBB. Některé z těchto mutací nejsou přímo smrtelné a místo toho poskytují odolnost vůči malárii, zejména v Africe, kde je malárie epidemií. Lidé afrického původu se vyvinuli tak, aby měli vyšší podíl mutantů HBB, protože heterozygotní jedinci mají zkreslenou červenou krvinku, která brání útokům malarických parazitů. Mutanty HBB jsou tedy zdrojem pozitivní selekce v těchto oblastech a jsou důležité pro jejich dlouhodobé přežití. Tyto selekční markery jsou důležité pro sledování lidského původu a diverzifikace z Afriky .
Viz také
Reference
Další čtení
- Higgs DR, Vickers MA, Wilkie AO, Pretorius IM, Jarman AP, Weatherall DJ (1989). „Přehled molekulární genetiky lidského klastru genů alfa-globin“ . Krev . 73 (5): 1081–104. doi : 10,1182/krev . V73.5.1081.1081 . PMID 2649166 .
- Giardina B, Messana I, Scatena R, Castagnola M (1995). „Více funkcí hemoglobinu“. Krit. Rev. Biochem. Mol. Biol . 30 (3): 165–96. doi : 10,3109/10409239509085142 . PMID 7555018 .
- Salzano AM, Carbone V, Pagano L, Buffardi S, De RC, Pucci P (2002). „Hb Vila Real [beta36 (C2) Pro-> His] v Itálii: charakterizace aminokyselinové substituce a mutace DNA“. Hemoglobin . 26 (1): 21–31. doi : 10,1081/HEM-120002937 . PMID 11939509 . S2CID 40757080 .
- Frischknecht H, Dutly F (2007). „65 bp duplikace/inzerce v exonu II genu beta globin způsobující beta0-talasemii“ . Haematologica . 92 (3): 423–4. doi : 10,3324/haematol.10785 . PMID 17339197 .