CD16 - CD16

Fc fragment IgG, receptor s nízkou afinitou IIIa (CD16a)
Identifikátory
Symbol FCGR3A
Alt. symboly FCGR3, FCG3
Gen NCBI 2214
HGNC 3619
OMIM 146740
Ref NM_000569
UniProt P08637
Další údaje
Místo Chr. 1 q23
Fc fragment IgG, receptor s nízkou afinitou IIIb (CD16b)
Identifikátory
Symbol FCGR3B
Alt. symboly FCGR3, FCG3
Gen NCBI 2215
HGNC 3620
OMIM 610665
Ref NM_000570
UniProt O75015
Další údaje
Místo Chr. 1 q23

CD16, také známý jako FcyRIII, je shluk diferenciační molekuly nacházející se na povrchu přirozených zabíječských buněk , neutrofilů , monocytů a makrofágů . CD16 byl identifikován jako Fc receptory FcyRIIIa (CD16a) a FcγRIIIb (CD16b), které se účastní signální transdukce. Nejlépe prozkoumaný membránový receptor zapojený do spouštění lýzy NK buňkami je CD16 molekula superrodiny imunoglobulinů (IgSF) zapojená do buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC). Lze jej použít k izolaci populací specifických imunitních buněk pomocí fluorescenčně aktivovaného třídění buněk (FACS) nebo magneticky aktivovaného třídění buněk pomocí protilátek namířených proti CD16.

Funkce

CD16 je receptor Fcy typu III . U lidí existuje ve dvou různých formách: FcyRIIIa (CD16a) a FcyRIIIb (CD16b), které mají 96% sekvenční podobnost v extracelulárních vazebných oblastech imunoglobulinů. Zatímco FcyRIIIa je exprimován na žírných buňkách, makrofágech a přirozených zabíječských buňkách jako transmembránový receptor, FcyRIIIb je exprimován pouze na neutrofilech. Kromě toho je FcyRIIIb jediným receptorem Fc ukotveným k buněčné membráně linkerem glykosyl-fosfatidylinositolu (GPI) a také hraje významnou roli při spouštění mobilizace vápníku a degranulace neutrofilů . FcyRIIIa a FcyRIIIb společně jsou schopné aktivovat degranulaci, fagocytózu a oxidační výbuch , což umožňuje neutrofilům vyčistit opsonizované patogeny.

Mechanismus a regulace

Tyto receptory se vážou na Fc část IgG protilátek, které poté aktivují na buňkách zprostředkovanou cytotoxicitu (ADCC) závislou na protilátkách v lidských NK buňkách. CD16 je vyžadován pro procesy ADCC prováděné lidskými monocyty. U lidí mají monocyty exprimující CD16 řadu schopností ADCC za přítomnosti specifických protilátek a mohou zabíjet primární leukemické buňky, rakovinné buněčné linie a buňky infikované virem hepatitidy B. Kromě toho je CD16 schopen zprostředkovat přímé zabíjení některých virem infikovaných a rakovinných buněk bez protilátek.

Po navázání na ligandy, jako je konzervovaný úsek IgG protilátek, CD16 na lidských NK buňkách indukuje genovou transkripci povrchových aktivačních molekul, jako je IL-2-R (CD25) a zánětlivých cytokinů, jako je IFN-gama a TNF. Tato exprese cytokinové mRNA indukované CD16 v NK buňkách je zprostředkována jaderným faktorem aktivovaných T buněk (NFATp), faktorem citlivým na cyklosporin A (CsA), který reguluje transkripci různých cytokinů. K upregulované expresi specifických genů pro cytokiny dochází prostřednictvím mechanismu citlivého na CsA a závislého na vápníku.

Struktura

Krystalické struktury FcεRIa, FcyRIIa, FcyRIIb a FcyRIII byly experimentálně určeny. Tyto struktury odhalily konzervovanou strukturu podobnou imunoglobulinu (podobnou Ig). Struktury navíc prokázaly společný znak ve všech známých receptorech Fc superrodiny Ig: akutní kloubový úhel mezi N- a C-koncovými Ig doménami. Struktura CD16 (FcyRIIIb) konkrétně sestává ze dvou domén podobných imunoglobulinům s úhlem kloubového závěsu mezi doménami přibližně 50 °. Receptorová vazebná oblast Fc také nese čistý kladný náboj, který doplňuje negativně nabité vazebné oblasti receptoru na Fc.

Klinický význam

CD16 hraje významnou roli v časné aktivaci buněk přirozeného zabíječe (NK) po vakcinaci. Downregulace CD16 navíc představuje možný způsob zmírnění reakcí NK buněk a udržení imunitní homeostázy v signálních cestách závislých na T buňkách i na protilátkách. U normálního zdravého jedince vyvolává zesíťování CD16 (FcyRIII) imunitními komplexy v NK buňkách buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátce (ADCC). Tato cesta však může být také zaměřena v rakovinných nebo nemocných buňkách imunoterapií. Po vakcinaci proti chřipce byla downregulace CD16 spojena s významnou upregulací plazmatických protilátek specifických pro chřipku a pozitivně korelovala s degranulací NK buněk.

CD38 na leukocytech připojených k CD16 na endotelových buňkách umožňuje vazbu leukocytů na stěny cév a průchod leukocytů stěnami cév .

CD16 se často používá jako další marker ke spolehlivé identifikaci různých podskupin lidských imunitních buněk. Několik dalších CD molekul, jako například CD11b a CD33, se tradičně používá jako markery pro lidské myeloidní supresorové buňky (MDSC). Protože jsou však tyto markery exprimovány také na NK buňkách a všech ostatních buňkách odvozených z myelocytů, jsou vyžadovány další markery, jako například CD14 a CD15. Bylo zjištěno, že neutrofily jsou CD14low a CD15high, zatímco monocyty jsou CD14high a CD15low. Zatímco tyto dva markery jsou dostatečné k rozlišení neutrofilů a monocytů, eozinofily mají podobnou expresi CD15 jako neutrofily. CD16 se proto používá jako další marker k identifikaci neutrofilů: zralé neutrofily jsou CD16 vysoké, zatímco eozinofily a monocyty jsou CD16low. CD16 umožňuje rozlišení mezi těmito dvěma typy granulocytů. Exprese CD16 se navíc liší mezi různými fázemi vývoje neutrofilů: progenitory neutrofilů, které mají schopnost diferenciace, jsou CD16low, se zvyšující se expresí CD16 v metamyelocytech, pruhovaných a zralých neutrofilech.

Jako drogový cíl

Svou expresí na neutrofilech představuje CD16 možný cíl v imunoterapii rakoviny. Margetuximab , monoklonální protilátka optimalizovaná pro Fc, která rozpoznává receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) exprimovaný na nádorových buňkách v rakovině prsu, močového měchýře a dalších pevných nádorů, cílí na CD16A přednostně před CD16B. Kromě toho by CD16 mohl hrát roli v terapiích rakoviny zaměřených na protilátky. Ukázalo se, že FcyRIV, myší homolog CD16A, se podílí na depleci protilátkově zprostředkovaných regulačních T buněk infiltrujících nádor v imunoterapii zprostředkované monoklonální protilátkou. Fragmenty bispecifických protilátek, jako je anti- CD19 /CD16, umožňují cílení imunoterapeutických léčiv do rakovinné buňky. Bylo ukázáno, že diabody anti-CD19/CD16 posilují reakci přirozených zabijáckých buněk na B-buněčné lymfomy . Kromě toho cílení vnějších faktorů, jako je FasL nebo TRAIL, na povrch nádorových buněk spouští receptory smrti, což vyvolává apoptózu jak autokrinními, tak parakrinními procesy.

Reference

externí odkazy