CD38 - CD38
CD38 ( klastr diferenciace 38), také známý jako cyklická ADP ribóza hydroláza, je glykoprotein nacházející se na povrchu mnoha imunitních buněk ( bílých krvinek ), včetně CD4 + , CD8 + , B lymfocytů a přirozených zabíječských buněk . CD38 také funguje v buněčné adhezi , transdukci signálu a signalizaci vápníku .
U lidí, CD38 protein je kódován CD38 genu, který je lokalizován na chromozomu 4 . CD38 je paralog z CD157 , která je také umístěn na chromozomu 4 (4p15) u lidí.
Historie a distribuce tkání
CD38 byl poprvé identifikován v roce 1980 jako povrchový marker ( shluk diferenciace ) lymfocytů thymu . V roce 1992 byl navíc popsán jako povrchový marker na B buňkách , monocytech a přirozených zabijáckých buňkách (NK buňky). Přibližně ve stejnou dobu bylo zjištěno, že CD38 není pouze markerem buněčných typů, ale aktivátorem B buněk a T buněk. V roce 1992 byla objevena enzymatická aktivita CD38, která má schopnost syntetizovat druhé posly uvolňující vápník cyklickou ADP-ribózu (cADPR) a adenin dinukleotid fosfát kyseliny nikotinové (NAADP).
CD38 se nejčastěji nachází na plazmatických B buňkách , následují přirozené zabíječské buňky, následují B buňky a T buňky a poté následují různé buněčné typy.
Funkce
CD38 může fungovat buď jako receptor, nebo jako enzym. Jako receptor se CD38 může připojit k CD31 na povrchu T buněk , čímž aktivuje tyto buňky k produkci různých cytokinů .
CD38 je multifunkční enzym, který katalyzuje syntézu ADP ribózy (ADPR) (97%) a cyklické ADP-ribózy (cADPR) (3%) z NAD+ . CD38 je považován za hlavní regulátor hladin NAD+, jeho aktivita NADázy je mnohem vyšší než funkce ADP-rybosyl-cyklázy: na každých 100 molekul NAD+ převedených na ADP ribózu generuje jednu molekulu cADPR. Pokud je za kyselých podmínek přítomna kyselina nikotinová , může CD38 hydrolyzovat nikotinamidadenin dinukleotid fosfát (NADP+) na NAADP .
Tyto reakční produkty jsou nezbytné pro regulaci intracelulárního Ca 2+ . CD38 se vyskytuje nejen jako ektoezym na vnějších površích buněk, ale vyskytuje se také na vnitřním povrchu buněčných membrán, čelem k cytosolu vykonávajícím stejné enzymatické funkce.
Předpokládá se, že CD38 řídí nebo ovlivňuje uvolňování neurotransmiterů v mozku produkcí cADPR. CD38 v mozku umožňuje uvolňování affiliativního neuropeptidu oxytocinu .
Stejně jako CD38 je CD157 členem rodiny enzymů ADP-ribosyl cyklázy, které katalyzují tvorbu cADPR z NAD+, ačkoli CD157 je mnohem slabší katalyzátor než CD38. SARM1 enzym také katalyzuje tvorbu cADPR z NAD +, ale SARM1 povyšuje cADPR mnohem efektivněji než CD38.
Klinický význam
Ztráta funkce CD38 je spojena s poruchou imunitních reakcí, metabolickými poruchami a změnami chování, včetně sociální amnézie, pravděpodobně související s autismem.
CD31 na endotelových buňkách se váže na receptor CD38 na přirozených zabíječských buňkách, aby se tyto buňky přichytily k endotelu . CD38 na leukocytech připojených k CD16 na endoteliálních buňkách umožňuje vazbu leukocytů na stěny cév a průchod leukocytů stěnami cév .
Cytokinový interferon gama a gramnegativní složka lipopolysacharidu bakteriální buněčné stěny indukují expresi CD38 na makrofágech . Interferon gama silně indukuje expresi CD38 na monocytech . Faktor nekrózy tumoru cytokinů silně indukuje CD38 na buňkách hladkého svalstva dýchacích cest indukujících cADPR zprostředkovaný Ca 2+ , čímž zvyšuje dysfunkční kontraktilitu vedoucí k astmatu .
Protein CD38 je markerem buněčné aktivace. Byla spojena s infekcí HIV , leukémiemi , myelomem , solidními tumory, diabetes mellitus II. Typu a kostním metabolismem a také s některými geneticky podmíněnými stavy.
CD38 zvyšuje hyperaktivitu kontraktility dýchacích cest, zvyšuje se v plicích astmatických pacientů a zesiluje zánětlivou reakci hladkého svalstva dýchacích cest těchto pacientů.
Zvýšená exprese CD38 je nepříznivým diagnostickým markerem u chronické lymfocytární leukémie a je spojena se zvýšenou progresí onemocnění.
Klinická aplikace
Inhibitory CD38 mohou být použity jako terapeutika pro léčbu astmatu.
CD38 byl použit jako prognostický marker v leukémii .
Daratumumab (Darzalex), který cílí na CD38, byl použit při léčbě mnohočetného myelomu .
Použití daratumumabu může interferovat s testy krevní transfuze , protože CD38 je slabě exprimován na povrchu erytrocytů . Skríningový test na nepravidelné protilátky proti antigenům červených krvinek nebo přímý imunoglobulinový test tak mohou přinést falešně pozitivní výsledky. Toto může být mimo hru buď předúpravou z erytrocytů s dithiothreitolu (DTT), nebo za použití anti-CD38 protilátka neutralizačního činidla, např DaraEx.
Nikotinamid ribosid (NR) a nikotinamid mononukleotid (NMN) jsou prekurzory NAD+, ale když jsou podávány NR nebo NMN, CD38 může tyto prekurzory degradovat, než mohou vstoupit do buněk.
Inhibitory
- Kyselina Cassic (Rhein)
- CD38-IN-78c
- Chryzantém (Kuromanin)
- sloučenina 1ai
- sloučenina 1 hod
- Daratumumab
- Isatuximab
- Felzartamab (MOR202)
Studie stárnutí
Postupný nárůst CD38 se podílí na poklesu NAD+ s věkem. Léčba starých myší specifickým inhibitorem CD38, 78c , zabraňuje poklesu NAD+ souvisejícího s věkem. Myši s knockoutem CD38 mají dvojnásobné hladiny NAD+ a jsou odolné vůči poklesu NAD+ spojenému s věkem, s dramaticky zvýšenými hladinami NAD+ v hlavních orgánech (játrech, svalech, mozku a srdci). Na druhé straně myši nadměrně exprimující CD38 vykazují sníženou NAD+ a mitochondriální dysfunkci .
Předpokládá se, že makrofágy jsou primárně odpovědné za zvýšení exprese CD38 související s věkem a pokles NAD+. Makrofágy se s věkem hromadí ve viscerálním tuku a dalších tkáních, což vede k chronickému zánětu . Sekrece ze stárnoucích buněk indukují vysoké hladiny exprese CD38 na makrofágech, což se s věkem stává hlavní příčinou vyčerpání NAD+.
Pokles NAD+ v mozku s věkem může být způsoben zvýšením CD38 na astrocytech a mikrogliích , což vede k neuroinflamaci a neurodegeneraci .
Reference
Další čtení
- States DJ, Walseth TF, Lee HC (prosinec 1992). „Podobnosti v aminokyselinových sekvencích Aplysia ADP-ribosyl cyklázy a lidského lymfocytového antigenu CD38“. Trendy v biochemických vědách . 17 (12): 495. doi : 10,1016/0968-0004 (92) 90337-9 . PMID 1471258 .
- Malavasi F, Funaro A, Roggero S, Horenstein A, Calosso L, Mehta K (březen 1994). „Lidský CD38: glykoprotein při hledání funkce“. Imunologie dnes . 15 (3): 95–7. doi : 10,1016/0167-5699 (94) 90148-1 . PMID 8172650 .
- Guse AH (květen 1999). „Cyklická ADP-ribóza: nový Ca2+mobilizující druhý posel“. Mobilní signalizace . 11 (5): 309–16. doi : 10,1016/S0898-6568 (99) 00004-2 . PMID 10376802 .
- Funaro A, Malavasi F (1999). „Lidský CD38, povrchový receptor, enzym, molekula adheze a ne jednoduchý marker“. Časopis biologických regulátorů a homeostatických činidel . 13 (1): 54–61. PMID 10432444 .
- Mallone R, Perin PC (2006). „Anti-CD38 autoprotilátky u diabetu typu?“ . Výzkum a recenze diabetu/metabolismu . 22 (4): 284–94. doi : 10,1002/dmrr.626 . PMC 2763400 . PMID 16544364 .
- Partidá-Sánchez S, Rivero-Nava L, Shi G, Lund FE (2007). „CD38: ektoenzym na křižovatce vrozených a adaptivních imunitních reakcí“. Křižovatka mezi vrozenou a adaptivní imunitou . Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 590 . s. 171–83 . doi : 10,1007/978-0-387-34814-8_12 . ISBN 978-0-387-34813-1. PMID 17191385 .
- Jackson DG, Bell JI (duben 1990). „Izolace cDNA kódující lidskou molekulu CD38 (T10), glykoprotein buněčného povrchu s neobvyklým nespojitým způsobem exprese během diferenciace lymfocytů“. Journal of Immunology . 144 (7): 2811–5. PMID 2319135 .
- Dianzani U, Bragardo M, Buonfiglio D, Redoglia V, Funaro A, Portoles P, Rojo J, Malavasi F, Pileri A (květen 1995). "Modulace boční interakce CD4 s povrchovými molekulami lymfocytů indukovanými HIV-1 gp120". European Journal of Immunology . 25 (5): 1306–11. doi : 10,1002/eji.1830250526 . PMID 7539755 . S2CID 37717142 .
- Nakagawara K, Mori M, Takasawa S, Nata K, Takamura T, Berlova A, Tohgo A, Karasawa T, Yonekura H, Takeuchi T (1995). „Přiřazení CD38, genu kódujícího lidský leukocytový antigen CD38 (ADP-ribosyl cykláza/cyklická ADP-ribóza hydroláza), k chromozomu 4p15“. Cytogenetika a buněčná genetika . 69 (1–2): 38–9. doi : 10,1159/000133933 . PMID 7835083 .
- Tohgo A, Takasawa S, Noguchi N, Koguma T, Nata K, Sugimoto T, Furuya Y, Yonekura H, Okamoto H (listopad 1994). „Esenciální cysteinové zbytky pro cyklickou syntézu ADP-ribózy a hydrolýzu pomocí CD38“ . The Journal of Biological Chemistry . 269 (46): 28555–7. doi : 10,1016/S0021-9258 (19) 61940-X . PMID 7961800 .
- Takasawa S, Tohgo A, Noguchi N, Koguma T, Nata K, Sugimoto T, Yonekura H, Okamoto H (prosinec 1993). „Syntéza a hydrolýza cyklické ADP-ribózy lidským leukocytovým antigenem CD38 a inhibice hydrolýzy pomocí ATP“ . The Journal of Biological Chemistry . 268 (35): 26052–4. doi : 10,1016/S0021-9258 (19) 74275-6 . PMID 8253715 .
- Nata K, Takamura T, Karasawa T, Kumagai T, Hashioka W, Tohgo A, Yonekura H, Takasawa S, Nakamura S, Okamoto H (únor 1997). „Lidský gen kódující CD38 (ADP-ribosyl cykláza/cyklická ADP-ribóza hydroláza): organizace, nukleotidová sekvence a alternativní sestřih“. Gen . 186 (2): 285–92. doi : 10,1016/S0378-1119 (96) 00723-8 . PMID 9074508 .
- Feito MJ, Bragardo M, Buonfiglio D, Bonissoni S, Bottarel F, Malavasi F, Dianzani U (srpen 1997). „gp 120s odvozené ze čtyř kmenů HIV-1 indukujících syncytium indukují různé vzorce asociace CD4 s povrchovými molekulami lymfocytů“ . Mezinárodní imunologie . 9 (8): 1141–7. doi : 10,1093/intimm/9.8.1141 . PMID 9263011 .
- Ferrero E, Malavasi F (říjen 1997). „Lidský CD38, receptor leukocytů a ektoenzym, je členem nové eukaryotické genové rodiny enzymů převádějících nikotinamidadenin dinukleotid+: rozsáhlá strukturní homologie s geny pro stromální buněčný antigen 1 kostní dřeně a aplysianskou ADP-ribosylcyklázu“. Journal of Immunology . 159 (8): 3858–65. PMID 9378973 .
- Deaglio S, Morra M, Mallone R, Ausiello CM, Prager E, Garbarino G, Dianzani U, Stockinger H, Malavasi F (leden 1998). „Lidská CD38 (ADP-ribosyl cykláza) je protireceptor CD31, člen superrodiny Ig“. Journal of Immunology . 160 (1): 395–402. PMID 9551996 .
- Yagui K, Shimada F, Mimura M, Hashimoto N, Suzuki Y, Tokuyama Y, Nata K, Tohgo A, Ikehata F, Takasawa S, Okamoto H, Makino H, Saito Y, Kanatsuka A (září 1998). „Mutace missense v genu CD38, nový faktor pro sekreci inzulínu: souvislost s diabetes mellitus typu II u japonských subjektů a důkaz abnormální funkce při expresi in vitro“ . Diabetologie . 41 (9): 1024–8. doi : 10,1007/s001250051026 . PMID 9754820 .
externí odkazy
- CD38+Antigens at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Poloha genomu lidského CD38 a stránka podrobností genu CD38 v prohlížeči genomu UCSC .
- GeneCard CD38 [1]
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt : P28907 (ADP-ribosyl cykláza/cyklická ADP-ribóza hydroláza 1) na PDBe-KB .