Podjednotka I cytochrom c oxidázy - Cytochrome c oxidase subunit I
| Podjednotka cytochrom c oxidázy I | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Struktura 13-podjednotky oxidované cytochrom c oxidázy.
| |||||||||
| Identifikátory | |||||||||
| Symbol | COX1 nebo COI | ||||||||
| Pfam | PF00115 | ||||||||
| InterPro | IPR000883 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00074 | ||||||||
| SCOP2 | 1occ / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 3.D.4 | ||||||||
| Superrodina OPM | 4 | ||||||||
| OPM protein | 1v55 | ||||||||
| CDD | cd01663 | ||||||||
| |||||||||
Cytochrom c oxidázy I ( COX1 ), také známý jako mitochondriálně kódovaný cytochrom c oxidázy I ( MT-CO1 ) je protein, který u lidí je kódován MT-CO1 genu . U jiných eukaryot se tento gen nazývá COX1 , CO1 nebo COI . Cytochrom c oxidasa I je hlavní podjednotkou komplexu cytochrom c oxidázy . Mutace v MT-CO1 jsou spojeny s Leberovou dědičnou optickou neuropatií (LHON), získanou idiopatickou sideroblastickou anémií , nedostatkem komplexu IV , kolorektálním karcinomem , senzorineurální hluchotou a rekurentní myoglobinurií .
Struktura
Jeden z 37 mitochondriálních genů, gen MT -CO1, se nachází z nukleotidových párů 5904 až 7444 na těžkém (H) úseku mtDNA obohaceném guaninem . Genovým produktem je 57 kDa protein složený z 513 aminokyselin .
Funkce
Podjednotka I cytochrom c oxidázy I (CO1 nebo MT-CO1) je jednou ze tří podjednotek kódovaných mitochondriální DNA (mtDNA) (MT-CO1, MT-CO2 , MT-CO3 ) respiračního komplexu IV . Komplex IV je třetím a posledním enzymem řetězce transportu elektronů mitochondriální oxidativní fosforylace .
Cytochrom c oxidáza ( EC 1.9.3.1 ) je klíčovým enzymem v aerobním metabolismu. Protony čerpající oxidázy hem-měď představují koncové enzymy přenášející energii respiračních řetězců v prokaryotech a eukaryotech . Binukleární centrum CuB-heme a3 (nebo heme o), asociované s největší podjednotkou I cytochromu c a ubichinol oxidáz ( EC 1.10.3.10 ), je přímo zapojeno do vazby mezi redukcí dioxygenu a čerpáním protonů. Některé koncové oxidázy generují transmembránový protonový gradient přes plazmatickou membránu (prokaryoty) nebo mitochondriální vnitřní membránu (eukaryoty).
Enzymový komplex se skládá ze 3–4 podjednotek (prokaryot) až 13 polypeptidů (savců), z nichž se ve všech respiračních oxidázách hem-měď nachází pouze katalytická podjednotka (ekvivalent savčí podjednotce I (COI)). Přítomnost bimetalického centra (tvořeného hemem s vysokou rotací a mědí B) a hemem s nízkými rotacemi, obě ligované se šesti konzervovanými histidinovými zbytky poblíž vnější strany čtyř transmembránových polí v COI, je společná pro všechny členy rodiny . Na rozdíl od eukaryot je dýchací řetězec prokaryot rozvětvený na více koncových oxidáz. Komplexy enzymů se liší složením hemu a mědi, typem substrátu a afinitou k substrátu. Různé respirační oxidázy umožňují buňkám přizpůsobit si dýchací systém podle různých podmínek růstu prostředí.
Bylo ukázáno, že eubakteriální chinol oxidáza byla odvozena z cytochrom c oxidázy u grampozitivních bakterií a že archebakteriální chinol oxidáza má nezávislý původ. Značné množství důkazů naznačuje, že proteobakterie (purpurové bakterie) získaly chinol oxidázu bočním genovým přenosem z grampozitivních bakterií .
Související reduktáza oxidu dusnatého ( EC 1.7.99.7 ) existuje v denitrifikačních druzích archea a eubacteria a je heterodimerem cytochromů b a c. Fenazin metosulfát může působit jako akceptor. Bylo navrženo, že katalytické podjednotky cytochrom c oxidázy se vyvinuly ze starověkých reduktáz oxidu dusnatého, které by mohly redukovat dusík i kyslík.
Klinický význam
Mutace v tomto genu jsou spojeny s Leberovou dědičnou optickou neuropatií (LHON), získanou idiopatickou sideroblastickou anémií , nedostatkem komplexu IV , kolorektálním karcinomem , senzorineurální hluchotou a rekurentní myoglobinurií .
Leberova dědičná optická neuropatie (LHON)
LHON, korelovaný s mutacemi v MT-CO1 , je charakterizován dysfunkcí zrakového nervu , způsobující subakutní nebo akutní centrální ztrátu zraku . U některých pacientů se mohou projevit neurologické nebo srdeční poruchy vedení . Protože je toto onemocnění důsledkem mitochondriálních mutací DNA postihujících komplexy dýchacího řetězce , dědí se po matce .
Získaná idiopatická sideroblastická anémie
MT-CO1 se může podílet na rozvoji získané idiopatické sideroblastické anémie. Mutace v mitochondriální DNA může způsobit respirační dysfunkci řetězu, zabraňuje snížení o železitého železa do železných železa, která je potřebná pro finální krok v mitochondriální biosyntézy z hemu . Výsledkem je železitá akumulace v mitochondriích a nedostatečná produkce hemu.
Nedostatek mitochondriálního komplexu IV (MT-C4D)
Mutace v tomto genu mohou způsobit deficit mitochondriálního komplexu IV, což je onemocnění mitochondriálního respiračního řetězce vykazující širokou škálu klinických projevů od izolované myopatie po závažné multisystémové onemocnění postihující více orgánů a tkání. Příznaky mohou zahrnovat jaterní dysfunkci a hepatomegalii , hypotonii , svalovou slabost , nesnášenlivost cvičení , opožděný motorický vývoj , mentální retardaci , vývojové zpoždění a hypertrofickou kardiomyopatii . U některých pacientů je hypertrofická kardiomyopatie v novorozeneckém stadiu smrtelná . U dalších postižených jedinců se může projevit Leighova choroba .
Kolorektální karcinom (CRC)
Mutace MT-CO1 hrají roli u kolorektálního karcinomu, velmi složitého onemocnění vykazujícího maligní léze ve vnitřních stěnách tlustého střeva a konečníku . Mnoho takových genetických změn je často spojeno s progresí adenomu nebo premaligních lézí do invazivního adenokarcinomu . Dlouhodobá ulcerózní kolitida , polypy tlustého střeva a rodinná anamnéza jsou rizikovými faktory pro kolorektální karcinom.
Opakující se mitochondriální myoglobinurie (RM-MT)
RM-MT je onemocnění, které je charakterizováno opakujícími se záchvaty rhabdomyolýzy (nekrózy nebo rozpadu kosterního svalu) spojenými s bolestí a slabostí svalů, nesnášenlivostí cvičení, nízkou svalovou kapacitou pro oxidační fosforylaci a následným vylučováním myoglobinu močí. Je spojována s mitochondriální myopatií. Mutace G5920A a heteroplazmatická nesmyslná mutace G6708A byly spojeny s nedostatkem COX a RM-MT.
Hluchota, senzorineurální, mitochondriální (DFNM)
DFNM je forma nesyndromatické hluchoty s mateřskou dědičností . Postižení jedinci projevují progresivní, postlingvální, senzorineurální ztrátu sluchu zahrnující vysoké frekvence. S touto nemocí je spojena mutace A1555G.
Podskupiny
- Cytochrom c oxidase typu cbb3, podjednotka I InterPro : IPR004677
- Cytochrom o ubichinol oxidázy, podjednotka I InterPro : IPR014207
- Chinol oxidáza cytochromu aa3, podjednotka I InterPro : IPR014233
- Cytochrom c oxidáza, podjednotka I bakteriálního typu InterPro : IPR014241
Použití v čárovém kódování DNA
MT-CO1 je gen, který se často používá jako čárový kód DNA k identifikaci živočišných druhů. Genová sekvence MT-CO1 je pro tuto roli vhodná, protože její rychlost mutace je často dostatečně rychlá na to, aby odlišila blízce příbuzné druhy, a také proto, že její sekvence je konzervativní mezi konspecifiky. Na rozdíl od primární námitky vznesené skeptiky, že rozdíly v sekvencích MT-CO1 jsou příliš malé na to, aby byly detekovány mezi blízce příbuznými druhy, je mezi blízce příbuznými druhy zvířat typicky detekována více než 2% divergence sekvence, což naznačuje, že čárový kód je účinný pro mnoho zvířat. Ve většině, ne-li ve všech semenných rostlinách , je však rychlost vývoje MT-CO1 velmi pomalá.
MT-COI (= CCOI) v kryptách tlustého střeva
MT-COI protein, také známý jako CCOI, je obvykle exprimován ve vysoké úrovni v cytoplasmě z tlustého krypt lidského tlustého střeva (tlustého střeva). MT-COI se však často ztrácí v kryptách tlustého střeva s věkem u lidí a také často chybí v polních vadách, které způsobují rakovinu tlustého střeva, stejně jako v částech rakoviny tlustého střeva.
Epiteliální Vnitřní povrch tlustého střeva je přerušovaný invaginací, tračníku krypt. Krypty tlustého střeva mají tvar mikroskopických silnostěnných zkumavek se středovým otvorem po celé délce trubice ( lumen krypty ). Na obrázku jsou v této sekci znázorněny čtyři tkáňové řezy, dva proříznuté přes dlouhé osy krypt a dva řezané rovnoběžně s dlouhými osami.
Většina krypt krypt lidského tlustého střeva na obrázcích má vysokou expresi hnědooranžově zbarveného MT-COI. V některých kryptách tlustého střeva však všechny buňky postrádají MT-COI a vypadají většinou bílé, přičemž jejich hlavní barvou je modrošedé barvení jader na vnějších stěnách krypt. Greaves a kol. ukázal, že nedostatky MT-COI v kryptách tlustého střeva jsou způsobeny mutacemi v genu MT-COI. Jak je vidět na panelu B, část kmenových buněk tří krypt má mutaci v MT-COI, takže 40% až 50% buněk pocházejících z těchto kmenových buněk tvoří bílý segment v oblasti příčného řezu .
U lidí je procento krypt v tlustém střevě s nedostatkem MT-COI menší než 1% před 40. rokem života, ale potom se lineárně zvyšuje s věkem. V průměru dosahuje procento kryptických tlustých střev s nedostatkem MT-COI 18% u žen a 23% u mužů ve věku 80–84 let. Tumory tlustého střeva často vznikají v oblasti krypt obsahujících velký shluk (až 410) krypt s deficitem MT-COI. U rakoviny tlustého střeva může mít až 80% nádorových buněk deficit MT-COI.
Jak je vidět na panelech C a D, krypty jsou dlouhé asi 75 až asi 110 buněk. Průměrný obvod krypty je 23 buněk. Na základě těchto měření mají krypty 1725 až 2530 buněk. Další zpráva uváděla rozmezí 1500 až 4900 buněk na kryptu tlustého střeva.
Výskyt častých krypt s téměř úplnou ztrátou MT-COI v jejich 1 700 až 5 000 buňkách naznačuje proces přirozeného výběru. Bylo však také ukázáno, že nedostatek skrz konkrétní kryptu v důsledku počáteční mitochondriální mutace DNA může příležitostně nastat stochastickým procesem. Nicméně častý výskyt nedostatku MT-COI v mnoha kryptách v epitelu tlustého střeva naznačuje, že absence MT-COI pravděpodobně poskytuje selektivní výhodu.
MT-COI je kódován mitochondriálním chromozomem . Ve většině mitochondrií existuje více kopií chromozomu, obvykle mezi 2 a 6 na mitochondrie. Pokud dojde k mutaci v MT-COI v jednom chromozomu mitochondrií, může dojít k náhodné segregaci chromozomů během mitochondriálního štěpení za vzniku nových mitochondrií. To může vést k mitochondrii s primárně nebo výhradně chromozomy mutovanými MT-COI.
Mitochondrion s převážně chromozomy mutovanými MT-COI by musel mít pozitivní zkreslení selekce, aby se často stal hlavním typem mitochondrií v buňce (buňka s MT-COI-deficientní homoplasmy ). Na buňku připadá asi 100 až 700 mitochondrií, v závislosti na typu buňky. Kromě toho dochází k poměrně rychlému obratu mitochondrií, takže mitochondrie s chromozomy mutovanými MT-COI a pozitivní zkreslení selekce by se brzy mohly stát hlavním typem mitochondrií v buňce. Průměrný poločas mitochondrií u potkanů je v závislosti na buněčném typu mezi 9 a 24 dny a u myší přibližně 2 dny. U lidí je pravděpodobné, že poločas mitochondrií je také otázkou dnů až týdnů.
Kmenová buňka na základně krypty tlustého střeva, která byla do značné míry deficientní na MT-COI, může soutěžit s ostatními 4 nebo 5 kmenovými buňkami o převzetí výklenku kmenových buněk. Pokud k tomu dojde, pak by krypta tlustého střeva měla nedostatek MT-COI ve všech 1700 až 5 000 buňkách, jak je naznačeno u některých krypt v panelech A, B a D obrazu.
Krypty tlustého střeva se mohou reprodukovat štěpením, jak je vidět na panelu C, kde se krypta štěpí za vzniku dvou krypt, a v panelu B, kde se zdá, že alespoň jedna krypta štěpí. Většina krypt s deficitem MT-COI je ve shlucích krypt (klonů krypt) se dvěma nebo více kryptami s deficitem MT-COI vedle sebe (viz panel D). To ilustruje, že často vznikají klony deficitních krypt, a že tedy pravděpodobně existuje pozitivní selektivní zkreslení, které jim umožnilo šířit se v epiteli lidského tlustého střeva.
Není jasné, proč by nedostatek MT-COI měl mít pozitivní selektivní zkreslení. Jedním z návrhů je, že nedostatek MT-COI v mitochondriích vede k nižší produkci reaktivního kyslíku (a menšímu oxidačnímu poškození), a to poskytuje selektivní výhodu v soutěži s jinými mitochondriemi ve stejné buňce za účelem vytvoření homoplasmy pro deficit MT-COI. Dalším návrhem bylo, že buňky s nedostatkem cytochrom c oxidázy jsou rezistentní na apoptózu, a proto je větší pravděpodobnost, že přežijí. Vazba MT-COI na apoptózu vzniká, protože aktivní oxidáza cytochromu c oxiduje cytochrom c, který pak aktivuje prokaspázu 9, což vede k apoptóze. Tyto dva faktory mohou přispět k častému výskytu krypt v tlustém střevě s nedostatkem MT-COI s věkem nebo během karcinogeneze v lidském tlustém střevě.
Interakce
V komplexu MITRAC (mitochondriální translace regulační sestava meziproduktu cytochrom c oxidázy) komplex , kódovaný protein interaguje s COA3 a SMIM20 / MITRAC7 . Tato interakce se SMIM20 stabilizuje nově syntetizovaný MT-CO1 a zabraňuje jeho předčasnému obratu . Navíc interaguje s TMEM177 způsobem závislým na COX20 .
Reference
Další čtení
- Torroni A, Achilli A, Macaulay V, Richards M, Bandelt HJ (červen 2006). „Sklizeň plodů lidského stromu mtDNA“. Trendy v genetice . 22 (6): 339–45. doi : 10,1016/j.tig.2006.04.001 . PMID 16678300 .
- Bodenteich A, Mitchell LG, Polymeropoulos MH, Merril ČR (květen 1992). „Opakování dinukleotidů v lidské mitochondriální D-smyčce“ . Lidská molekulární genetika . 1 (2): 140. doi : 10,1093/hmg/1,2,140-a . PMID 1301157 .
- Brown MD, Yang CC, Trounce I, Torroni A, Lott MT, Wallace DC (srpen 1992). „Varianta mitochondriální DNA, identifikovaná u pacientů s Leberovou dědičnou optickou neuropatií, která prodlužuje sekvenci aminokyselin podjednotky cytochrom c oxidázy I“ . American Journal of Human Genetics . 51 (2): 378–85. PMC 1682694 . PMID 1322638 .
- Lu X, Walker T, MacManus JP, Seligy VL (červenec 1992). „Diferenciace buněk lidského adenokarcinomu tlustého střeva HT-29 koreluje se zvýšenou expresí mitochondriální RNA: účinky trehalózy na růst a zrání buněk“. Výzkum rakoviny . 52 (13): 3718–25. PMID 1377597 .
- Marzuki S, Noer AS, Lertrit P, Thyagarajan D, Kapsa R, Utthanaphol P, Byrne E (prosinec 1991). „Normální varianty lidské mitochondriální DNA a translačních produktů: vybudování referenční databáze“. Lidská genetika . 88 (2): 139–45. doi : 10,1007/bf00206061 . PMID 1757091 . S2CID 28048453 .
- Moraes CT, Andreetta F, Bonilla E, Shanske S, DiMauro S, Schon EA (březen 1991). „Replikačně kompetentní lidská mitochondriální DNA postrádající oblast promotoru těžkých vláken“ . Molekulární a buněčná biologie . 11 (3): 1631–7. doi : 10.1128/MCB.11.3.1631 . PMC 369459 . PMID 1996112 .
- Attardi G, Chomyn A, Doolittle RF, Mariottini P, Ragan CI (1987). „Sedm neidentifikovaných čtecích rámců lidské mitochondriální DNA kóduje podjednotky dýchacího řetězce NADH dehydrogenázy“. Symposia Cold Spring Harbor o kvantitativní biologii . 51 (1): 103–14. doi : 10,1101/sqb.1986.051.01.013 . PMID 3472707 .
- Chomyn A, Cleeter MW, Ragan CI, Riley M, Doolittle RF, Attardi G (říjen 1986). „URF6, poslední neidentifikovaný čtecí rámec lidské mtDNA, kóduje podjednotku NADH dehydrogenázy“. Věda . 234 (4776): 614–8. Bibcode : 1986Sci ... 234..614C . doi : 10,1126/věda.3764430 . PMID 3764430 .
- Chomyn A, Mariottini P, Cleeter MW, Ragan CI, Matsuno-Yagi A, Hatefi Y, Doolittle RF, Attardi G (1985). „Šest neidentifikovaných čtecích rámců lidské mitochondriální DNA kóduje složky NADH dehydrogenázy dýchacího řetězce“. Příroda . 314 (6012): 592–7. Bibcode : 1985Natur.314..592C . doi : 10,1038/314592a0 . PMID 3921850 . S2CID 32964006 .
- Sanger F, Coulson AR, Barrell BG, Smith AJ, Roe BA (říjen 1980). „Klonování v jednovláknovém bakteriofágu jako pomůcka k rychlému sekvenování DNA“. Journal of Molecular Biology . 143 (2): 161–78. doi : 10,1016/0022-2836 (80) 90196-5 . PMID 6260957 .
- Montoya J, Ojala D, Attardi G (duben 1981). „Charakteristické rysy 5'-koncových sekvencí lidských mitochondriálních mRNA“. Příroda . 290 (5806): 465–70. Bibcode : 1981Natur.290..465M . doi : 10,1038/290465a0 . PMID 7219535 . S2CID 4358928 .
- Horai S, Hayasaka K, Kondo R, Tsugane K, Takahata N (leden 1995). „Nedávný africký původ moderních lidí odhalený úplnými sekvencemi hominoidních mitochondriálních DNA“ . Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických . 92 (2): 532–6. Bibcode : 1995PNAS ... 92..532H . doi : 10,1073/pnas.92.2.532 . PMC 42775 . PMID 7530363 .
- Andrews RM, Kubacka I, Chinnery PF, Lightowlers RN, Turnbull DM, Howell N (říjen 1999). „Opětovná analýza a revize referenční sekvence Cambridge pro lidskou mitochondriální DNA“ . Přírodní genetika . 23 (2): 147. doi : 10,1038/13779 . PMID 10508508 . S2CID 32212178 .
- Ingman M, Kaessmann H, Pääbo S, Gyllensten U (prosinec 2000). „Variace genomu mitochondrií a původ moderních lidí“. Příroda . 408 (6813): 708–13. Bibcode : 2000Natur.408..708I . doi : 10,1038/35047064 . PMID 11130070 . S2CID 52850476 .
- Finnilä S, Lehtonen MS, Majamaa K (červen 2001). „Fylogenetická síť pro evropskou mtDNA“ . American Journal of Human Genetics . 68 (6): 1475–84. doi : 10,1086/320591 . PMC 1226134 . PMID 11349229 .
- Maca-Meyer N, González AM, Larruga JM, Flores C, Cabrera VM (2003). „Hlavní genomické mitochondriální linie vymezují rané lidské expanze“ . Genetika BMC . 2 : 13. doi : 10,1186/1471-2156-2-13 . PMC 55343 . PMID 11553319 .
Tento článek včlení text z Národní lékařské knihovny Spojených států , který je veřejně dostupný .