Reticulon 4 receptor - Reticulon 4 receptor
Retikulonu 4 receptor ( RTN4R ), také známý jako Nogo-66 receptoru ( NgR ) nebo Nogo receptoru 1 je protein, který je u lidí kódován RTN4R genem . Tento gen kóduje receptor pro retikulon 4 , oligodendrocytemyelinový glykoprotein a glykoprotein spojený s myelinem . Tento receptor zprostředkovává inhibici růstu axonů a může hrát roli v regulaci regenerace a plasticity axonů v centrálním nervovém systému dospělých.
Funkce
Receptor Nogo-66 (NgR) je receptor s vysokou afinitní vazbou pro oblast Nogo , protein spojený s myelinem, který inhibuje růst axonů . NgR byl identifikován Strittmatterem a kolegy pomocí strategie klonování výrazu.
NgR se podílí na plasticitě a regeneraci neuronů . Jeho relativní význam při zprostředkování inhibice myelinu in vitro a in vivo je v současné době intenzivně zkoumán, protože tento protein může být dobrým lékovým cílem pro léčbu různých neurologických stavů, jako je poranění míchy a mrtvice.
Nogo cesta: rho kináza
Zatímco celá cesta není zcela pochopena, vztah mezi NgR a růstem neuronů byl upřesněn. NgR je membránový protein, který po navázání na inhibitor růstu neuritů (Nogo) inhibuje růst buněk aktivací rho kinázy (ROCK).
Aktivace NgR p75
Bylo známo, že NgR, Nogo a další membránový receptor zvaný p75 se podílejí na inhibici růstu neuritů. Prostřednictvím různých experimentálních postupů Wang et al. byli schopni identifikovat biochemický vztah mezi NgR a p75. Nejprve bylo pozorováno, že když byl p75 vyřazen u myší, inhibice růstu již nebyla pozorována. Dokončení vazebných testů a koimunoprecipitace odhalilo, že p75 a NgR nebyly navzájem vázány přes buněčnou membránu. Mutace p75 nebo NgR však vedla ke zkrácení proteinu, který by pomohl odhalit vazebné interakce. Když byly extracelulární domény receptorů odstraněny, nebyla pozorována žádná inhibice růstu. To by naznačovalo, že receptory interagují extracelulárně. Kromě toho bylo znovu potvrzeno, že Nogo a myelinem asociovaný gylkoprotein (MAG) váží NgR a ne p75. Receptor p75 postrádá vazebnou doménu pro jeden z těchto proteinů.
Aktivace proteinu rho
Práce Kaplana a Millera <ukazuje, že existuje interakce mezi receptory p75/NgR a inhibitorem disociace Rho GDP (Rho-GDI). Kaplan a Miller ukazují, že když je Nogo vázán na NgR, je Rho-GDI spojen s p75. Když je Rho-GDI nakreslen na p75, již není vázán na Rho-GDP. To umožňuje výměnu GTP za HDP aktivující protein Rho. Rho-GTP, Rho GTPase , poté aktivuje ROCK, který fosforyluje jiné proteiny, které inhibují růst neuritů. Když Nogo není vázán na NgR, p75 není aktivován a Rho-GDI zůstává vázán na Rho-GDP. Protein Rho zůstává vázán na HDP a zůstává neaktivní. ROCK se proto neaktivuje a nemůže měnit transkripční vzorce, aby inhiboval růst neuronů.
Terapeutická inhibice
Je rozumné, že inhibice výše uvedeného mechanismu by mohla pomoci zotavení pacientů trpících poraněním míchy. Jedna taková terapie je v současné době v klinických studiích. Drogu zvanou Cethrin vyrábí skupina zvaná Alseres. Cethrin je inhibitor ROCK, a proto působí výše uvedenou cestou, aby zabránil aktivaci ROCK, takže může dojít k růstu neuritů. Cethrin se aplikuje jako pasta na místo poranění při dekompresní chirurgii.
Regulace plasticity Visual Cortex
Receptor Nogo-66 (NgR) omezuje plasticitu vizuální kůry založenou na zkušenostech . Nefunkční NgR u mutovaných myší vedlo ke zvýšení plasticity zrakové kůry po kritickém období do dospělosti, takže plasticita dospělých u mutantních myší se podobala normální vizuální plasticitě v mozku mladistvých myší. Tato funkce NgR je zvláště zajímavá pro studium poruch zraku, které mohou vyplývat z nevyváženého vstupu během kritického období , jako je amblyopie .
Viz také
Reference
Další čtení
- Ng CE, Tang BL (2002). „Nogos a receptor Nogo-66: faktory inhibující regeneraci neuronů CNS“ . J. Neurosci. Res . 67 (5): 559–65. doi : 10,1002/jnr.10134 . PMID 11891768 .
- Ferraro GB (2007). „Upřesnění našeho chápání funkce NgR1 během inhibice myelinu“ . J. Neurosci . 27 (43): 11451–2. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3419-07.2007 . PMC 6673219 . PMID 17959786 .
- Dunham I, Shimizu N, Roe BA a kol. (1999). „Sekvence DNA lidského chromozomu 22“ . Příroda . 402 (6761): 489–95. Bibcode : 1999Natur.402..489D . doi : 10,1038/990031 . PMID 10591208 .
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (2001). „DNA cloning using in vitro site-specific recombination“ . Genome Res . 10 (11): 1788–95. doi : 10,1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
- Fournier AE, GrandPre T, Strittmatter SM (2001). „Identifikace receptoru zprostředkujícího inhibici axonální regenerace Nogo-66“. Příroda . 409 (6818): 341–6. Bibcode : 2001Natur.409..341F . doi : 10,1038/35053072 . PMID 11201742 . S2CID 4404627 .
- Wiemann S, Weil B, Wellenreuther R a kol. (2001). „Směrem ke katalogu lidských genů a proteinů: sekvenování a analýza 500 nových kompletních proteinů kódujících lidské cDNA“ . Genome Res . 11 (3): 422–35. doi : 10,1101/gr . GR1547R . PMC 311072 . PMID 11230166 .
- Simpson JC, Wellenreuther R, Poustka A a kol. (2001). "Systematická subcelulární lokalizace nových proteinů identifikovaných ve velkém měřítku cDNA sekvenování" . EMBO Rep . 1 (3): 287–92. doi : 10.1093/embo-reports/kvd058 . PMC 1083732 . PMID 11256614 .
- GrandPré T, Li S, Strittmatter SM (2002). „Peptid antagonisty receptoru Nogo-66 podporuje regeneraci axonů“. Příroda . 417 (6888): 547–51. Bibcode : 2002Natur.417..547G . doi : 10,1038/417547a . PMID 12037567 . S2CID 4414714 .
- Wang KC, Koprivica V, Kim JA a kol. (2002). „Oligodendrocyte-myelin glykoprotein je ligand Nogo receptoru, který inhibuje růst neuritů“. Příroda . 417 (6892): 941–4. Bibcode : 2002Natur.417..941W . doi : 10,1038/příroda00867 . PMID 12068310 . S2CID 5734715 .
- Liu BP, Fournier A, GrandPré T, Strittmatter SM (2002). „Myelinem asociovaný glykoprotein jako funkční ligand pro receptor Nogo-66“. Věda . 297 (5584): 1190–3. Bibcode : 2002Sci ... 297.1190L . doi : 10,1126/věda.1073031 . PMID 12089450 . S2CID 1357777 .
- Domeniconi M, Cao Z, Spencer T, et al. (2002). „Glykoprotein spojený s myelinem interaguje s receptorem Nogo66, aby inhiboval růst neuritů“ . Neuron . 35 (2): 283–90. doi : 10,1016/S0896-6273 (02) 00770-5 . PMID 12160746 .
- Woolf CJ, Bloechlinger S (2002). „Neurověda. Nogovi to trvá více než dva“. Věda . 297 (5584): 1132–4. doi : 10,1126/věda.1076247 . PMID 12183616 . S2CID 31823737 .
- Josephson A, Trifunovski A, Widmer HR a kol. (2002). „Genová aktivita receptoru Nogo: buněčná lokalizace a vývojová regulace mRNA u myší a lidí“. J. Comp. Neurol . 453 (3): 292–304. doi : 10,1002/cne.10408 . PMID 12378589 . S2CID 44785423 .
- Wang KC, Kim JA, Sivasankaran R a kol. (2002). „P75 interaguje s receptorem Nogo jako koreceptor pro Nogo, MAG a OMgp“. Příroda . 420 (6911): 74–8. Bibcode : 2002Natur.420 ... 74W . doi : 10,1038/příroda01176 . PMID 12422217 . S2CID 4421741 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH a kol. (2003). „Generování a počáteční analýza více než 15 000 sekvencí lidské a myší cDNA v plné délce“ . Proč. Natl. Akadem. Sci. USA . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002 PNAS ... 9916899M . doi : 10,1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- He XL, Bazan JF, McDermott G a kol. (2003). „Struktura ektodomény receptoru Nogo: rozpoznávací modul zapojený do inhibice myelinu“ . Neuron . 38 (2): 177–85. doi : 10.1016/S0896-6273 (03) 00232-0 . PMID 12718853 .
- Barton WA, Liu BP, Tzvetkova D, et al. (2003). „Struktura a vazba inhibitoru růstu axonů na receptor Nogo-66 a příbuzné proteiny“ . EMBO J . 22 (13): 3291–302. doi : 10,1093/emboj/cdg325 . PMC 165649 . PMID 12839991 .
- Clark HF, Gurney AL, Abaya E a kol. (2003). „Iniciativa pro objevování sekretovaných proteinů (SPDI), rozsáhlé úsilí o identifikaci nových lidských sekretovaných a transmembránových proteinů: hodnocení bioinformatiky“ . Genome Res . 13 (10): 2265–70. doi : 10,1101/gr.1293003 . PMC 403697 . PMID 12975309 .
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T a kol. (2004). „Kompletní sekvenování a charakterizace 21 243 lidských cDNA plné délky“ . Nat. Genet . 36 (1): 40–5. doi : 10,1038/ng1285 . PMID 14702039 .