μ -opioidní receptor - μ-opioid receptor
Tyto receptory opioidním ( MOR ) jsou třídou opioidních receptorů s vysokou afinitou k enkefaliny a beta-endorphin , ale nízkou afinitu k dynorfiny . Jsou také označovány jako receptory μ ( mu ) -opioidního peptidu (MOP). Prototypovým agonistou μ-opioidního receptoru je morfin , primární psychoaktivní alkaloid v opiu . Jedná se o inhibiční receptor spojený s G-proteinem, který aktivuje podjednotku G i alfa , inhibuje aktivitu adenylát cyklázy a snižuje hladiny cAMP .
Struktura
V roce 2018 byla publikována struktura kryo-elektronové mikroskopie proteinového komplexu μ-opioidní receptor – Gi protein.
Varianty spoje
Tři varianty μ-opioidního receptoru jsou dobře charakterizovány, ačkoli RT-PCR identifikovala u lidí až 10 celkových variant sestřihu.
| μ 1 | O μ 1 opioidním receptoru je známo více než o ostatních variantách. |
| μ 2 | TRIMU 5 je selektivní agonista receptoru μ 2 . |
| μ 3 | Varianta μ 3 byla poprvé popsána v roce 2003. Reaguje na opiátové alkaloidy, ale ne na opioidní peptidy . |
Umístění
Mohou existovat buď presynapticky, nebo postsynapticky v závislosti na typech buněk.
Receptory opioidním existují většinou presynapticky v periaqueductal šedé oblasti, a v povrchové dorzálním rohu části míchy (konkrétně substantia gelatinosa z Rolando ). Jiných oblastech, kde byly umístěny zahrnovat vnější plexiformní vrstva čichovém bulbu je nucleus accumbens , v několika vrstvách mozkové kůry a v některé z jader z amygdala , stejně jako jádro osamělé traktu.
Některé MOR se nacházejí také ve střevním traktu. Aktivace těchto receptorů inhibuje peristaltický účinek, který způsobuje zácpu, což je hlavní vedlejší účinek μ agonistů.
Aktivace
MOR může zprostředkovat akutní změny neuronální excitability potlačením presynaptického uvolňování GABA . Aktivace MOR vede k různým účinkům na dendritické trny v závislosti na agonistovi a může být příkladem funkční selektivity na μ-receptoru. Fyziologické a patologické role těchto dvou odlišných mechanismů je třeba ještě objasnit. Možná, že oba mohou být zapojeni do závislosti na opioidech a deficitů v poznávání vyvolaných opioidy.
Aktivace μ-opioidního receptoru agonistou, jako je morfin, způsobuje analgezii , sedaci , mírně snížený krevní tlak , svědění , nevolnost , euforii , snížené dýchání , miózu (zúžené zornice) a sníženou pohyblivost střev často vedoucí k zácpě . Některé z těchto účinků, jako je analgezie, sedace, euforie, svědění a snížené dýchání, mají tendenci se s pokračujícím používáním snižovat, jak se vyvíjí tolerance. Mióza a snížená pohyblivost střev mají tendenci přetrvávat; k těmto účinkům se vyvíjí malá tolerance.
Kanonická izoforma MOR1 je zodpovědná za morfinem indukovanou analgezii, zatímco alternativně sestřižená izoforma MOR1D (prostřednictvím heterodimerizace s peptidovým receptorem uvolňujícím gastrin ) je nutná pro svědění vyvolané morfinem.
Deaktivace
Stejně jako u jiných receptorů spojených s proteinem G je signalizace μ-opioidním receptorem ukončena několika různými mechanismy, které jsou při chronickém používání upregulovány, což vede k rychlé tachyfylaxi . Nejdůležitějšími regulačními proteiny pro MOR jsou β-arestiny arrestin beta 1 a arrestin beta 2 a proteiny RGS RGS4 , RGS9-2 , RGS14 a RGSZ2 .
Dlouhodobé nebo vysoké dávky opioidů mohou také vést k zapojení dalších mechanismů tolerance. To zahrnuje downregulaci exprese genu MOR, takže počet receptorů přítomných na buněčném povrchu je ve skutečnosti snížen, na rozdíl od krátkodobější desenzibilizace indukované beta-arestiny nebo proteiny RGS. Další dlouhodobou adaptací na užívání opioidů může být upregulace glutamátu a dalších cest v mozku, které mohou mít opačný účinek, takže snižte účinky opioidních léků změnou následných cest, bez ohledu na aktivaci MOR.
Tolerance a předávkování
K fatálnímu předávkování opioidy obvykle dochází v důsledku bradypnoe , hypoxémie a sníženého srdečního výdeje ( hypotenze vzniká v důsledku vazodilatace a bradykardie dále přispívá ke snížení srdečního výdeje). Potenciace efekt nastává, když jsou opioidy v kombinaci s ethanolem , benzodiazepiny nebo barbituráty , což má za následek zvýšené riziko předávkování nastat. Podstatná tolerance k respirační depresi se rychle rozvíjí a tolerantní jedinci vydrží větší dávky. Stejně rychle se však během odvykání ztrácí tolerance k respirační depresi. Mnoho předávkování se vyskytuje u lidí, kteří zneužívají své léky poté, co byli dostatečně dlouho na to, aby ztratili toleranci k respirační depresi. Méně často je známo, že masivní předávkování způsobuje kolaps krevního oběhu .
Předávkování opioidy lze rychle zvrátit použitím opioidních antagonistů , přičemž nejrozšířenějším příkladem je naloxon . To je však obvykle nedostatečné a k prevenci hypoxického poranění mozku sledováním vitálních funkcí je obvykle zapotřebí podpůrná péče. Mohou být také nutné další dávky naloxonu.
Viz také
Reference
externí odkazy
- „Opioidní receptory: μ“ . Databáze receptorů IUPHAR a iontové kanály . Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.
- mu+Opioid+Receptor v Americké národní knihovně lékařských oborových nadpisů (MeSH)
- Umístění lidského genomu OPRM1 a stránka podrobností genu OPRM1 v prohlížeči genomu UCSC .