Ciliární neurotrofický faktor - Ciliary neurotrophic factor
Ciliární neurotrofní faktor je protein, který u lidí je kódován CNTF genem .
Protein kódovaný tímto genem je polypeptidový hormon a neurotrofický faktor, jehož působení bylo studováno hlavně v nervovém systému, kde podporuje syntézu neurotransmiterů a růst neuritů v určitých nervových populacích včetně astrocytů . Jedná se o hypotalamický neuropeptid, který je silným faktorem přežití neuronů a oligodendrocytů a může být relevantní při snižování destrukce tkáně během zánětlivých záchvatů . Mutace v tomto genu, což má za následek nenormální sestřihu vede k ciliární neurotrofní nedostatku faktoru, ale tento fenotyp není v příčinné souvislosti s neurologickým onemocněním . Kromě převládajícího monocistronického transkriptu pocházejícího z tohoto lokusu je gen také kotranskribován s upstream genem ZFP91 . Výsledkem kotranskripce ze dvou lokusů je transkript, který obsahuje kompletní kódující oblast pro protein zinkového prstu, ale postrádá úplnou kódující oblast pro ciliární neurotrofický faktor.
Bylo také prokázáno, že CNTF je exprimován buňkami na povrchu kosti a snižuje aktivitu buněk tvořících kosti ( osteoblasty ).
Terapeutické aplikace
Efekty sytosti
V roce 2001 bylo oznámeno, že ve studii na lidech zkoumající užitečnost CNTF pro léčbu onemocnění motorických neuronů způsoboval CNTF u studovaných subjektů neočekávaný a podstatný úbytek hmotnosti. Další vyšetřování ukázalo, že CNTF by mohl snížit příjem potravy, aniž by způsobil hlad nebo stres , což z něj činí kandidáta na kontrolu hmotnosti u subjektů odolných vůči leptinu , protože se věří, že CNTF funguje jako leptin, ale neleptinovou cestou.
Rekombinantní lidský CNTF (axokin)
Rekombinantní verze lidské CNTF (rhCNTF), obchodní název Axokine, je upravená verze s 15 aminokyselin zkrácení na C-konci a dva aminokyselinové substituce. V testech in vitro a in vivo je třikrát až pětkrát účinnější než CNTF a má zlepšené vlastnosti stability. Stejně jako CNTF je to neurotrofický faktor a může stimulovat nervové buňky k přežití. Byl testován v 90. letech minulého století jako léčba amyotrofické laterální sklerózy . Nezlepšilo to svalovou kontrolu tak, jak se očekávalo, ale účastníci pokusů hlásili ztrátu chuti k jídlu .
Klinické studie fáze III pro lék proti obezitě byly provedeny v roce 2003 výrobcem společnosti Axokine, Regeneron Pharmaceuticals , což u některých pacientů prokázalo malý pozitivní účinek, ale lék nebyl komercializován. Hlavním problémem léčby bylo, že u téměř 70% testovaných subjektů byly protilátky proti Axokinu produkovány přibližně po třech měsících léčby. U menšiny subjektů, u kterých se protilátky nevytvořily, byla ztráta hmotnosti v průměru 12,5 liber za jeden rok oproti 4,5 libry u subjektů léčených placebem . Aby se dosáhlo této výhody, subjekty musely dostávat denně subkutánní injekce jednoho mikrogramu axokinu na kilogram tělesné hmotnosti.
Patentová přihláška Xencor vyvolává znepokojivou myšlenku, že subjekty produkující protilátky proti analogům CNTF mohou nakonec trpět závažnými nežádoucími účinky , protože tyto protilátky mohou potenciálně interferovat s neuroprotektivními funkcemi endogenního CNTF. Přihláška nárokuje způsoby navrhování analogů CNTF s nižší imunogenicitou než Axokine na základě analýzy afinity každého modifikovaného epitopu pro každou z 52 alel MHC třídy II , a poskytuje konkrétní příklady takových modifikací. V produktovém kanálu Xencor nejsou v současné době uvedeny žádné takové analogy.
NT-501
NT-501 je produkt vyvíjený společností Neurotech, který se skládá ze zapouzdřených lidských buněk geneticky modifikovaných tak, aby vylučovaly ciliární neurotrofický faktor (CNTF). V klinické studii prokázal NT-501 statisticky významné snížení degradace fotoreceptorů u pacientů s retinitis pigmentosa .
Interakce
Bylo ukázáno, že lidský ciliární neurotrofický faktor interaguje s receptorem Interleukin 6 .
Viz také
Reference
Další čtení
- Sendtner M, Carroll P, Holtmann B, et al. (1995). „Ciliární neurotrofický faktor“ . J. Neurobiol . 25 (11): 1436–53. doi : 10,1002/neu.480251110 . PMID 7852996 .
- Sleeman MW, Anderson KD, Lambert PD a kol. (2000). „Ciliární neurotrofický faktor a jeho receptor, CNTFR alfa“. Pharmaceutica Acta Helvetiae . 74 (2–3): 265–72. doi : 10,1016/S0031-6865 (99) 00050-3 . PMID 10812968 .
- Schooltink H, Stoyan T, Roeb E a kol. (1993). „Ciliární neurotrofický faktor indukuje expresi proteinů akutní fáze v hepatocytech“ . FEBS Lett . 314 (3): 280–4. doi : 10,1016/0014-5793 (92) 81489-9 . PMID 1281789 . S2CID 39538295 .
- Masiakowski P, Liu HX, Radziejewski C a kol. (1991). „Rekombinantní lidské a krysí ciliární neurotrofické faktory“. J. Neurochem . 57 (3): 1003–12. doi : 10.1111/j.1471-4159.1991.tb08250.x . PMID 1861138 . S2CID 7965554 .
- McDonald JR, Ko C, Mismer D a kol. (1991). „Exprese a charakterizace rekombinantního lidského ciliárního neurotrofického faktoru z Escherichia coli“. Biochim. Biofy. Acta . 1090 (1): 70–80. doi : 10,1016/0167-4781 (91) 90038-n . PMID 1883844 .
- Negro A, Tolosano E, Skaper SD a kol. (1991). „Klonování a exprese lidského ciliárního neurotrofického faktoru“. Eur. J. Biochem . 201 (1): 289–94. doi : 10.1111/j.1432-1033.1991.tb16286.x . PMID 1915374 .
- Lichter P, Tang CJ, Call K a kol. (1990). „Mapování lidského chromozomu 11 ve vysokém rozlišení hybridizací in situ s kosmidovými klony“. Věda . 247 (4938): 64–9. Bibcode : 1990Sci ... 247 ... 64L . doi : 10,1126/věda.2294592 . PMID 2294592 .
- Winter CG, Saotome Y, Levison SW, Hirsh D (1995). „Role ciliárního neurotrofického faktoru jako induktoru reaktivní gliózy, gliální reakce na poškození centrálního nervového systému“ . Proč. Natl. Akadem. Sci. USA . 92 (13): 5865–9. Bibcode : 1995PNAS ... 92,5865W . doi : 10,1073/pnas.92.13.5865 . PMC 41602 . PMID 7597043 .
- Yokoji H, Ariyama T, Takahashi R a kol. (1995). „klonování cDNA a chromozomální lokalizace genu pro lidský ciliární neurotrofický faktor“. Neurosci. Lett . 185 (3): 175–8. doi : 10,1016/0304-3940 (95) 11254-T . PMID 7753485 . S2CID 26711154 .
- McDonald NQ, Panayotatos N, Hendrickson WA (1995). „Krystalová struktura dimerního lidského ciliárního neurotrofického faktoru určená fázováním MAD“ . EMBO J . 14 (12): 2689–99. doi : 10.1002/j.1460-2075.1995.tb07269.x . PMC 398387 . PMID 7796798 .
- Saggio I, Paonessa G, Gloaguen I a kol. (1995). „Neradioaktivní receptorový vazebný test na ciliární neurotrofický faktor“. Anální. Biochem . 221 (2): 387–91. doi : 10.1006/abio.1994.1430 . PMID 7810882 .
- Takahashi R, Yokoji H, Misawa H a kol. (1994). „Nulová mutace v lidském genu CNTF není v příčinné souvislosti s neurologickými chorobami“. Nat. Genet . 7 (1): 79–84. doi : 10,1038/ng0594-79 . hdl : 2433/160721 . PMID 8075647 . S2CID 5606065 .
- Giovannini M, Romo AJ, Evans GA (1993). „Chromozomální lokalizace genu lidského ciliárního neurotrofického faktoru (CNTF) na 11q12 fluorescenční in situ hybridizací“. Cytogenet. Cell Genet . 63 (1): 62–3. doi : 10,1159/000133504 . PMID 8449041 .
- Robledo O, Auguste P, Coupey L a kol. (1996). „Vazebné interakce faktoru inhibujícího leukémii a ciliárního neurotrofního faktoru s různými podjednotkami jejich receptorů s vysokou afinitou“. J. Neurochem . 66 (4): 1391–9. doi : 10,1046/j.1471-4159.1996.66041391.x . PMID 8627290 . S2CID 35399535 .
- Gutman ČR, Strittmatter WJ, Weisgraber KH, Matthew WD (1997). „Apolipoprotein E se váže na biologickou aktivitu ciliárního neurotrofního faktoru a potenciuje ji“ . J. Neurosci . 17 (16): 6114–21. doi : 10.1523/JNEUROSCI.17-16-06114.1997 . PMC 6568355 . PMID 9236223 .
- Cargill M, Altshuler D, Irsko J, et al. (1999). „Charakterizace jednonukleotidových polymorfismů v kódujících oblastech lidských genů“. Nat. Genet . 22 (3): 231–8. doi : 10,1038/10290 . PMID 10391209 . S2CID 195213008 .
externí odkazy
- Ciliární+neurotrofický+faktor v Americké národní knihovně lékařských oborových nadpisů (MeSH)
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt : P26441 (Ciliární neurotrofický faktor) na PDBe-KB .