Klonální krvetvorba - Clonal hematopoiesis

Klonální hematopoéza neurčitého potenciálu neboli CHIP je běžný jev související se stárnutím, kdy hematopoetické kmenové buňky (HSC) nebo jiní předchůdci krevních buněk přispívají k tvorbě geneticky odlišné subpopulace krvinek . Jak naznačuje název, tato subpopulace v krvi je charakterizována sdílenou jedinečnou mutací v DNA buněk ; má se za to, že tato subpopulace je „klonálně“ odvozena z jediné zakládající buňky, a je tedy vytvořena z genetických „klonů“ zakladatele. K vytvoření klonální populace může dojít, když kmenová nebo progenitorová buňka získá jednu nebo více somatických mutací, které jí poskytnou konkurenční výhodu v krvetvorbě oproti kmenovým/progenitorovým buňkám bez těchto mutací. Alternativně může klonální hematopoéza vzniknout bez řídící mutace prostřednictvím mechanismů, jako je neutrální drift v populaci kmenových buněk. Klonální hematopoéza se může objevit u lidí, kteří jsou zcela zdraví, ale byla také nalezena u lidí s hematologickými chorobami. Klonální populace se může lišit velikostí v závislosti na osobě, kde může být méně než 2% krve, nebo na druhém konci může někdy růst téměř 100%. Bylo zjištěno, že výskyt klonální hematopoézy dramaticky stoupá s věkem. Nedávné studie prokázaly, že méně než 1% populace mladší 40 let, ale přibližně 10-20% populace starší 70 let má pozorovatelnou klonální hematopoézu. Klonální hematopoéza byla spojena s více než desetinásobným zvýšením rizika vzniku rakoviny krve, i když celková pravděpodobnost je stále nízká. Klonální hematopoéza obvykle nezpůsobuje viditelné příznaky, ale vede ke zvýšenému riziku kardiovaskulárních onemocnění .

Dějiny

První hlavní důkaz existence převládající klonální hematopoézy u zdravých lidí byl předložen v 90. letech minulého století. Použití testu HUMARA , vědci zjistili, že tam byl pravidelný lyonizace na chromozomu X v krvi některých zdravých žen. To znamená, že větší než očekávaný podíl krve měl umlčení jednoho konkrétního chromozomu X v chromozomovém páru. Stejně jako pozorování stejné mutace DNA v podskupině buněk naznačuje jediný zakládající zdroj, toto zkreslení X-inaktivace naznačuje, že ze stejného prekurzoru je generován větší než očekávaný počet buněk. Důležité je, že tato zjištění popisovala nárůst tohoto nerandomického zkosení s rostoucím věkem, což naznačuje, že nepozorované mutace získané věkem by mohly vést ke klonální expanzi. V podobném duchu jiné studie využívající technologii HUMARA zjistily, že hematologické malignity jsou klonální choroby, i když nejsou žádné zjevné chromozomální abnormality, a že existují předleukemické klonální populace, které předcházejí akutní myeloidní leukémii (AML) . Jelikož je test HUMARA založen na epigenetickém stavu buněk, základní genetické determinanty klonální expanze zůstaly odkryty.

Tento soubor důkazů vedl v roce 2005 k domněnce, že hnací mutace u leukémie se získávají postupným způsobem. Tento model získal podporu ze studií, které ukazují subpopulace krevních buněk nesoucí iniciační, ale ne pozdní somatické mutace u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (CLL) , vlasatobuněčnou leukémií (HCL) a AML.

Kombinace těchto dvou myšlenek, že klonální hematopoéza může být běžná u starší populace a že AML se vyvíjí z předleukemických populací, vedla k hypotéze, že mutace související s malignitou by také mohly přispět k asymptomatické klonální hematopoéze u zdravých jedinců. Tento pohled získal mechanistickou podporu v roce 2012, kdy bylo zjištěno, že řada žen, které prokázaly klonální hematopoézu prostřednictvím zkosení X-inaktivace, měla také mutace v genu TET2 spojeném s hematologickou malignitou .

Nedávno několik nezávislých studií potvrdilo přítomnost mutací spojených s malignitou v krvi jedinců, kteří nemají žádné klinické příznaky hematologické malignity. V kombinaci tyto studie prokázaly rozšířený výskyt klonální hematopoézy u zdravé dospělé populace a stimulovaly další úsilí o rozšíření našeho chápání klonální hematopoézy ve zdraví a nemoci.

Populační genetika

Příchod sekvenování DNA nové generace umožnil cílenou identifikaci somatických mutací zapojených do klonální hematopoézy na úrovni populace. Studie provedené od roku 2017 jsou ve svých hlavních zjištěních do značné míry konzistentní. Jedním z běžných zjištění bylo, že pozorovatelná klonální hematopoéza v populaci do 40 let prakticky chybí, s prudkým nárůstem frekvence po 60 letech věku. Důkazy z těchto studií skutečně naznačují, že mezi 10% a 20% populace starší 70 let má klonální hematopoézu. Jen v USA to znamená, že na nejnižší úrovni žije s touto podmínkou asi 2 975 000 seniorů starších 70 let.

Počet lidí, u nichž se odhaduje, že jsou ovlivněni klonální krvetvorbou, z celkové populace USA podle věkové skupiny.

Dalším hlavním společným zjištěním je, že na klonální hematopoéze se podílí mnoho různých mutací. Mnoho z těchto spadá do kategorie epigenetických regulátorů ( DNMT3a , TET2 a ASXL1 ), signální proteiny ( JAK2 ), spliceosomu komponenty ( SF3B1 a SRSF2 ) nebo členy odpovědi na poškození DNA ( TP53 a PPM1D ). Mnoho lidí identifikovaných jako klonální hematopoéza má mutaci v jednom genu, ačkoli značný počet má mutace ve dvou nebo více genech. Počet a rozmanitost pozorovaných mutací naznačuje, že tyto mutace mohou přispívat ke klonální hematopoéze několika odlišnými mechanismy, které jsou podrobněji diskutovány níže.

Existují také omezené důkazy naznačující, že klonální hematopoéza může být u zdravých dospělých všudypřítomná, i když v extrémně nízkých hladinách (méně než 0,1% buněk periferní krve). Studie využívající ultracitlivou metodu digitální kapénkové PCR zjistila, že 95% studovaných jedinců (19 z 20) ve věku 50 až 70 let mělo alespoň nízkoúrovňovou klonální hematopoézu. Toto zjištění nemusí být v rozporu s dřívějšími zprávami, že klonální hematopoáza není v této věkové kategorii všudypřítomná, protože experimentální návrhy těchto předchozích studií nutí použití vyššího prahu k identifikaci legitimní klonální hematopoézy.

Jak 2017, tam je málo známý o kterém, jestliže nějaký, genetické a epidemiologické faktory mohou ovlivnit získávání mutací v klonální hematopoiesis. Jedna studie zjistila, že existuje silná souvislost mezi kouřením a klonální krvetvorbou. Vzhledem k tomu, že tento výsledek byl získán v celošvédské kohortě specifické pro diagnózu, není jasné, jak zobecnitelný bude nakonec tento výsledek.

Biologie

Předpokládá se, že klonální krvetvorba pochází z hematopoetických kmenových buněk, které tvoří krev. Dospělý člověk má přibližně 10 000 až 20 000 HSC. Skutečnost, že tyto buňky jsou udržovány po celý život a každá HSC může získat přibližně jednu mutaci v exonu kódujícím protein každé desetiletí, znamená, že starší jedinec bude mít určité množství genetické mozaiky nebo různé buňky s různými jedinečnými mutacemi uvnitř jejich populace HSC. To však ve všech případech nevede ke klonální hematopoéze. Klonální expanze nastává pouze tehdy, když genetická mutace poskytuje svému hostiteli selektivní výhodu nebo existuje jiná příznivá dynamika kmenových buněk.

Mutace řidičů kandidátů

Existuje několik obecných mechanismů, kterými by mutace mohla poskytnout takovou výhodu, a je pravděpodobné, že mutace nacházející se v klonální hematopoéze působí různými cestami. Za prvé, mutace by mohla poskytnout výhodu růstu, což by způsobilo, že se HSC rozdělí rychleji a přispějí větším podílem zralých krvinek. To může být případ mutací v genech souvisejících se signalizací, jako je ta, která způsobuje aktivační substituci V617F v signálním proteinu JAK2. Mutace v genech reakce na poškození DNA se jeví jako pravděpodobnější prostřednictvím druhého mechanismu: umožňujícího přežití a proliferaci HSC za normálně smrtelného cytotoxického stresu.

Jiné mechanismy jsou pravděpodobněji spojeny s narušením epigenetických regulátorů, které zahrnuje 80% pozorovaných mutací v klonální hematopoéze. Třetím potenciálním mechanismem účinku je, že mutace činí progenitorové buňky odvozené z HSC méně schopné diferenciace na zralé krvinky. To by umožnilo těmto buňkám pokračovat v dělení, i když by se normálně zastavily, protože progenitorové buňky se mohou dělit, zatímco normální zralé krvinky ne. Čtvrtou možností je, že mutace způsobí, že se progenitorové buňky a buňky z nich odvozené budou více podobat kmenovým buňkám ve své schopnosti stále se dělit. Předchozí dvě možnosti jsou z hlediska fyziologických výsledků velmi podobné a liší se hlavně v tom, co se děje na úrovni DNA: zda jsou potlačeny diferenciační geny, nebo je upregulován program kmenových buněk. Poslední možností je, že se v HSC a progenitorových buňkách vytvoří gradient epigenetických stavů a ​​buňky s nejpříznivějšími epigenetiky mohou růst rychleji než nemutované buňky.

Mechanismy nekandidujícího řidiče

Expanze krevních buněk z jednoho zdroje nevyžaduje nutně mutaci, která by působila jako hnací síla. Velká část populace, která vykazuje klonální hematopoézu, nemá žádné identifikovatelné mutace ve známých kandidátských genech řidiče. Jedním z možných vysvětlení je, že mezi přirozeně se vyskytujícím spektrem dědičných epigenetických stavů existují takové, které posilují sebeobnovu nebo proliferaci kmenové buňky a jejího potomstva. Dalším vysvětlením je, že proces neutrálního driftu způsobuje v průběhu času převahu populace klonálních kmenových buněk. V tomto scénáři mají všechny kmenové buňky stejný proliferační potenciál, ale některé z nich odumírají stochasticky, což vede k tomu, že některé zbývající buňky se množí a nahrazují je. To lze přirovnat k hazardní hře, kde všichni hráči začínají se stejnou šancí na výhru. V průběhu hry budou vítězové i poražení vznikat navzdory rovným výchozím pozicím.

Důsledky pro lidské zdraví

Klonální hematopoéza sama o sobě není považována za hematologickou rakovinu; nicméně stále přibývají důkazy, že tento stav může nepříznivě ovlivnit lidské zdraví. Bylo navrženo označit skupinu jedinců, kteří mají klonální krvetvorbu definovanou mutací v genu spojeném s malignitou, ale bez známek onemocnění (jako je cytopenie , dysplazie nebo nezralé „blastové“ buňky v kostní dřeni), jako osoby s klonální hematopoézou neurčitého potenciálu (CHIP) . Klonální zapojení (někdy označované jednoduše jako velikost „klonu“) 2% krve bylo předběžně navrženo jako mezní hodnota, ačkoli se diskutuje o tom, že by mohlo být vhodné i nižší patro, které je inkluzivnější. Toto omezení může nakonec záviset na tom, zda klony musí dosáhnout určité velikosti, než ovlivní zdraví. Úroveň, na které klon začíná mít potenciální klinický dopad, je otevřenou otázkou, ačkoli již existují údaje, které naznačují, že větší klony mají větší vliv na zdraví.

Ukázalo se, že přítomnost klonální hematopoézy/CHIP zvyšuje riziko rakoviny krve a celkově koreluje se zvýšeným rizikem úmrtnosti. To platí jak pro klonální hematopoézu se známými kandidátskými řidiči, tak pro případy bez těchto ovladačů.

Riziko rakoviny krve

Jednou z oblastí zdraví, kterou CHIP definitivně ovlivnil, je riziko progrese do rakoviny krve. V daném roce se u malé části obecné populace vyvine hematologická rakovina, jako je myelodysplastický syndrom (MDS) nebo AML; odhaduje se, že v daném roce dostanou MDS jen 3 až 4 lidé na 100 000 a AML vyvinou 4 lidé na 100 000. U CHIP se riziko získání hematologické malignity jako MDS nebo AML zvyšuje více než 10krát. Navzdory tomuto zvýšenému riziku jsou lidé s CHIP stále s nízkým celkovým rizikem vzniku rakoviny krve, s transformací pouze asi 0,5-1,0% ročně.

Kardiovaskulární riziko

Druhou oblastí zdraví, kterou může CHIP ovlivnit, je riziko srdečního záchvatu a mrtvice . Silná asociace mezi CHIP a srdečním infarktem/ischemickou cévní mozkovou příhodou byla identifikována v jedné lidské genetické datové sadě, kde CHIP byl silnějším prediktorem srdečního záchvatu/cévní mozkové příhody, než kdyby pacient 1) byl kuřák, 2) měl hypertenzi, 3) měl vysokou cholesterol, nebo 4) měl nadváhu. V této studii, která ukazuje korelaci, ale ne příčinnou souvislost, měli lidé s CHIP 2,3krát vyšší pravděpodobnost infarktu, nebo 4,4krát vyšší pravděpodobnost, pokud byla frekvence variantních alel v jejich krvi vyšší než 0,10, než u odpovídajících kontrol bez CHIP. Bylo také zjištěno, že existuje zvýšené riziko kardiovaskulární mortality u pacientů, kteří vykazují CHIP a dostávají vlastní transplantaci kmenových buněk. Myšlenka, že CHIP má kauzální roli u lidských srdečních infarktů/mrtvic, byla podpořena studií z roku 2017, která ukázala poškození genu Tet2 CHIP u myší, které kauzálně vedlo ke zrychlené ateroskleróze, a toto zjištění u myší bylo nezávisle validováno. Možnost somatických mutací v krvi, které přispívají nejen k riziku rakoviny, ale také k infarktu a mrtvici, vyvolala mnoho diskusí ve vědeckých publikacích nejvyšší úrovně a zdá se, že velká multikohortová studie publikovaná v roce 2017 potvrzuje příčinnou souvislost mezi CHIP a kardiovaskulární onemocnění u lidí.

Souběžnosti

Kromě účinků na ty, kteří by jinak byli považováni za zdravé, může mít CHIP důsledky v určitých kontextech onemocnění. Ukázalo se, že pacienti s CHIP, kteří jako součást léčby lymfomu dostávají autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) , mají horší výsledky než pacienti bez CHIP. Horší prognóza u těchto pacientů je způsobena jak zvýšením následných myeloidních novotvarů souvisejících s terapií, tak zvýšeným rizikem kardiovaskulární mortality.

Léčba

V současné době neexistují žádné terapie pro zpomalení nebo cílení mutací CHIP. Spolu se skutečností, že postup z CHIP do úplné hematologické malignity zůstává vzácný, lékařští odborníci argumentovali proti preemptivnímu screeningu CHIP, ale navrhli rutinní sledování náhodných nálezů CHIP.

Související poruchy

Klonální hematopoéza je někdy srovnávána s nesouvisejícími krevními poruchami monoklonální gamapatie neurčitého významu (MGUS) a monoklonální B-buněčné lymfocytózy (MBL), s nimiž se podobá ve svém zjevném primingu pro pokročilejší hematologické onemocnění v kombinaci s nedostatkem symptomů a celkovým nízké riziko progrese. Získání dalších mutací může způsobit, že se CHIP transformuje na související krevní poruchy MDS a AML .

Viz také

Reference