Hematopoéza - Haematopoiesis

Diagram ukazující vývoj různých krevních buněk od hematopoetických kmenových buněk po zralé buňky

Krvetvorby ( / h ɪ ˌ m æ t oʊ p ɔɪ jsem s ɪ s , h jsem m ə t oʊ -, ˌ h ɛ m ə - / , z řeckého αἷμα , 'krev' a ποιεῖν 'pro'; i hematopoiesis v americké angličtině; někdy také h (a) emopoiesis ) je tvorba krevních buněčných složek. Všechny složky buněčné krve jsou odvozeny z hematopoetických kmenových buněk . U zdravého dospělého člověka asi 10 11 -10 12 nové krvinky jsou produkovány každý den, aby byla zachována ustálené hladiny v periferní cirkulaci.

Proces

Hematopoetické kmenové buňky (HSC)

Hlavní článek: Hematopoetická kmenová buňka

Hematopoetické kmenové buňky (HSC) sídlí v kostní dřeni ( kostní dřeni ) a mají jedinečnou schopnost vést ke vzniku všech různých typů a tkání zralých krevních buněk. HSC jsou samoobnovující se buňky: když se diferencují, alespoň některé z jejich dceřiných buněk zůstanou jako HSC, takže fond kmenových buněk není vyčerpán. Tento jev se nazývá asymetrické dělení. Ostatní dcery HSC ( myeloidní a lymfoidní progenitorové buňky) mohou sledovat kteroukoli z dalších diferenciačních cest, které vedou k produkci jednoho nebo více specifických typů krevních buněk, ale nemohou se samy obnovit. Soubor progenitorů je heterogenní a lze jej rozdělit do dvou skupin; dlouhodobé samoobnovující se HSC a pouze přechodně samoobnovující HSC, nazývané také krátkodobé. Jedná se o jeden z hlavních životně důležitých procesů v těle.

Typy buněk

Všechny krvinky jsou rozděleny do tří linií.

Granulopoiesis (nebo granulocytopoiesis) je krvetvorba granulocytů, kromě žírných buněk, které jsou granulocyty, ale s extramedulárním zráním.

Megakaryocytopoiesis je hematopoéza megakaryocytů.

Terminologie

V letech 1948 až 1950 vydal Výbor pro objasnění názvosloví buněk a nemocí krve a krvetvorných orgánů zprávy o nomenklatuře krevních buněk. Přehled terminologie je uveden níže, od nejranějšího do konečné fáze vývoje:

  • [root] výbuch
  • pro [root] cyte
  • [root] cyte
  • meta [root] cyte
  • název zralé buňky

Kořenem jednotek tvořících kolonie erytrocytů (CFU-E) je „rubri“, u jednotek tvořících kolonie granulocytů a monocytů (CFU-GM) je „granulo“ nebo „myelo“ a „mono“, u jednotek tvořících kolonie lymfocytů (CFU-L) je „lymfo“ a pro jednotky tvořící kolonie megakaryocytů (CFU-Meg) je „megakaryo“. Podle této terminologie by stádia tvorby červených krvinek byla: rubriblast, prorubricyte, rubricyte, metarubricyte a erytrocyt. Následující nomenklatura se však v současnosti jeví jako nejrozšířenější:

Výbor "lymfo" "rubri" „granulo“ nebo „myelo“ "mono" "megakaryo"
Rodokmen Lymfoid Myeloidní Myeloidní Myeloidní Myeloidní
CFU CFU-L CFU-GEMM → CFU-E CFU-GEMM → CFU-GM → CFU-G CFU-GEMM → CFU-GM → CFU-M CFU-GEMM → CFU-Meg
Proces lymfocytopoéza erytropoéza granulocytopoéza monocytopoéza trombocytopoéza
[root] výbuch Lymfoblast Proerythroblast Myeloblast Monoblast Megakaryoblast
pro [root] cyte Prolymfocyt Polychromatofilní erytrocyt Promyelocyt Promonocyt Promegakaryocyt
[root] cyte - Normoblast Eosino / neutro / bazofilní myelocyt Megakaryocyty
meta [root] cyte Velký lymfocyt Retikulocyt Eosinofilní/neutrofilní/bazofilní metamyelocyt , eozinofilní/neutrofilní/bazofilní pásmová buňka Raný monocyt -
název zralé buňky Malý lymfocyt Červená krvinka granulocyty ( eosino / neutro / bazofil ) Monocyt trombocyty ( krevní destičky )

Osteoklasty také pocházejí z hemopoetických buněk linie monocytů/neutrofilů, konkrétně CFU-GM.

Umístění

Hlavní článek: Hematopoetický systém
Místa hematopoézy (lidské) v pre- a postnatálním období

U vyvíjejících se embryí dochází k tvorbě krve v agregátech krevních buněk ve žloutkovém vaku, nazývaných krevní ostrovy . Jak postupuje vývoj, dochází ke tvorbě krve ve slezině , játrech a lymfatických uzlinách . Když se vyvíjí kostní dřeň , nakonec převezme úkol vytvořit většinu krevních buněk pro celý organismus. Ke zrání, aktivaci a určité proliferaci lymfoidních buněk však dochází ve slezině, brzlíku a lymfatických uzlinách. U dětí se krvetvorba vyskytuje v kostní dřeni dlouhých kostí, jako je stehenní kost a holenní kost. U dospělých se vyskytuje hlavně v pánvi, lebce, obratlích a hrudní kosti.

Extramedulární

V některých případech mohou játra, brzlík a slezina v případě potřeby obnovit svou krvetvornou funkci. Toto se nazývá extramedulární hematopoéza . Může způsobit, že se tyto orgány podstatně zvětší. Během vývoje plodu, protože kosti a tím i kostní dřeň se vyvíjejí později, fungují játra jako hlavní krvetvorný orgán. Proto se játra během vývoje zvětšují. Extramedulární hematopoéza a myelopoéza mohou dodávat leukocyty při kardiovaskulárních onemocněních a zánětech v dospělosti. Splenické makrofágy a adhezní molekuly se mohou podílet na regulaci generování extramedulárních myeloidních buněk při kardiovaskulárních onemocněních .

Zrání

Podrobnější a komplexnější diagram, který ukazuje vývoj různých krevních buněk u lidí.
  • Morfologické charakteristiky krvetvorných buněk jsou znázorněny na Wrightově barvení, May-Giemsově barvení nebo May-Grünwald-Giemsově barvení. Alternativní názvy určitých buněk jsou uvedeny v závorkách.
  • Některé buňky mohou mít více než jeden charakteristický vzhled. V těchto případech byla zahrnuta více než jedna reprezentace stejné buňky.
  • Monocyt a lymfocyty společně tvoří agranulocyty, na rozdíl od granulocytů (bazofil, neurtofil a eosinofil), které se vytvářejí během granulopoézy.
  • B., N. a E. znamenají bazofilní, neutrofilní a eosinofilní, v tomto pořadí - jako v bazofilním promyelocytu. Pro lymfocyty jsou T a B skutečná označení.
  1. Polychromatický erytrocyt (retikulocyt) vpravo ukazuje svůj charakteristický vzhled, když je obarven methylenovou modří nebo Azure B.
  2. Erytrocyt vpravo je přesnější reprezentací jeho vzhledu ve skutečnosti při pohledu mikroskopem.
  3. Další buňky, které vznikají z monocytů: osteoklast, mikroglie (centrální nervový systém), Langerhansova buňka (epidermis), Kupfferova buňka (játra).
  4. Pro přehlednost jsou T a B lymfocyty rozděleny, aby lépe naznačovaly, že plazmatická buňka pochází z B-buňky. Všimněte si, že není žádný rozdíl ve vzhledu B- a T-buněk, pokud není aplikováno specifické barvení.

Jak kmenová buňka dospívá, prochází změnami v genové expresi, které omezují buněčné typy, kterými se může stát, a přesouvají je blíže ke konkrétnímu buněčnému typu ( buněčná diferenciace ). Tyto změny lze často sledovat sledováním přítomnosti proteinů na povrchu buňky. Každá následující změna posune buňku blíže ke konečnému typu buňky a dále omezí její potenciál stát se jiným typem buňky.

Určení buněčného osudu

Byly navrženy dva modely pro krvetvorbu: determinismus a stochastická teorie. U kmenových buněk a dalších nediferencovaných krevních buněk v kostní dřeni je stanovení obecně vysvětleno teorií determinismu hematopoézy s tím, že faktory stimulující kolonie a další faktory hematopoetického mikroprostředí určují buňky, aby sledovaly určitou cestu buněčné diferenciace. Toto je klasický způsob popisu krvetvorby. Ve stochastické teorii se nediferencované krvinky diferencují na konkrétní typy buněk náhodností. Tato teorie byla podpořena experimenty, které ukazují, že v populaci myších hematopoetických progenitorových buněk, základní stochastická variabilita v distribuci Sca-1 , faktoru kmenových buněk , rozděluje populaci do skupin vykazujících různé rychlosti buněčné diferenciace . Například pod vlivem erytropoetinu (faktor diferenciace erytrocytů) se subpopulace buněk (definovaná hladinami Sca-1) diferencovala na erytrocyty sedmkrát vyšší rychlostí než zbytek populace. Kromě toho bylo ukázáno, že pokud se tato subpopulace nechá růst, obnoví původní subpopulaci buněk, což podporuje teorii, že se jedná o stochastický, reverzibilní proces. Další úroveň, na které může být důležitá stochasticita, je v procesu apoptózy a sebeobnovy. V tomto případě hemopoetické mikroprostředí převažuje nad některými buňkami, aby přežily, a nad některými, naopak, aby provedly apoptózu a zemřely. Regulací této rovnováhy mezi různými typy buněk může kostní dřeň změnit množství různých buněk, které se nakonec vytvoří.

Růstové faktory

Diagram zahrnující některé důležité cytokiny, které určují, jaký typ krvinek bude vytvořen. SCF = faktor kmenových buněk ; Tpo = trombopoietin ; IL = interleukin ; GM-CSF = faktor stimulující kolonie granulocytů makrofágy ; Epo = erytropoetin ; M-CSF = faktor stimulující kolonie makrofágů ; G-CSF = faktor stimulující kolonie granulocytů ; SDF-1 = faktor-1 odvozený ze stromálních buněk ; FLT-3 ligand = ligand tyrosinkinázy 3 podobný FMS; TNF-a = tumor nekrotizující faktor-alfa ; TGFp = transformující růstový faktor beta

Produkce červených a bílých krvinek je u zdravých lidí regulována s velkou přesností a produkce leukocytů se během infekce rychle zvyšuje. Proliferace a sebeobnova těchto buněk závisí na růstových faktorech. Jedním z klíčových hráčů v obnově a vývoji krvetvorných buněk je faktor kmenových buněk (SCF), který se váže na receptor c-kit na HSC. Absence SCF je smrtelná. Existují další důležité glykoproteinové růstové faktory, které regulují proliferaci a zrání, jako jsou interleukiny IL-2 , IL-3 , IL-6 , IL-7 . Další faktory, označované jako faktory stimulující kolonie (CSF), specificky stimulují produkci angažovaných buněk. Tři CSF jsou granulocyt-makrofágový CSF (GM-CSF), granulocytový CSF (G-CSF) a makrofágový CSF (M-CSF). Ty stimulují tvorbu granulocytů a jsou aktivní buď na progenitorových buňkách, nebo na buňkách konečného produktu.

Erythropoietin je nezbytný pro to, aby se z myeloidní progenitorové buňky stal erytrocyt. Na druhé straně trombopoietin odlišuje myeloidní progenitorové buňky od megakaryocytů ( buňky vytvářející trombocyty ). Diagram vpravo uvádí příklady cytokinů a diferencovaných krvinek, z nichž vznikají.

Transkripční faktory

Růstové faktory zahajují cesty přenosu signálu , které vedou k aktivaci transkripčních faktorů . Růstové faktory vyvolávají různé výsledky v závislosti na kombinaci faktorů a stupni diferenciace buňky. Například dlouhodobá exprese PU.1 vede k myeloidnímu závazku a krátkodobá indukce aktivity PU.1 vede k tvorbě nezralých eozinofilů. Nedávno bylo oznámeno, že transkripční faktory, jako je NF-kB, mohou být regulovány mikroRNA (např. MiR-125b) při krvetvorbě.

Prvním klíčovým hráčem diferenciace od HSC k multipotentnímu progenitoru (MPP) je vazebný protein α ( C/EBP α) zesilovající transkripční faktor CCAAT . Mutace v C/EBPα jsou spojeny s akutní myeloidní leukémií . Od tohoto bodu se buňky mohou buď diferencovat podél linie erytroid-megakaryocytů nebo lymfoidní a myeloidní linie, které mají společného předka, nazývaného multipotentní progenitor s lymfoidním primérem. Existují dva hlavní transkripční faktory. PU.1 pro linii erytroid-megakaryocytů a GATA-1 , což vede k multipotentnímu progenitorovi s lymfoidním primérem.

Mezi další transkripční faktory patří Ikaros ( vývoj B buněk ) a Gfi1 (podporuje vývoj Th2 a inhibuje Th1) nebo IRF8 ( bazofily a žírné buňky ). Je příznačné, že určité faktory vyvolávají různé reakce v různých fázích hematopoézy. Například CEBPα ve vývoji neutrofilů nebo PU.1 v monocytech a vývoj dendritických buněk. Je důležité si uvědomit, že procesy nejsou jednosměrné: diferencované buňky mohou znovu získat atributy progenitorových buněk.

Příkladem je faktor PAX5 , který je důležitý při vývoji B buněk a je spojen s lymfomy. Myši překvapivě vyřazené pax5 umožnily periferním zralým B buňkám de-diferenciaci na rané progenitory kostní dřeně. Tato zjištění ukazují, že transkripční faktory působí jako správci úrovně diferenciace a nejen jako iniciátoři.

Mutace v transkripčních faktorech jsou úzce spojeny s rakovinou krve, jako je akutní myeloidní leukémie (AML) nebo akutní lymfoblastická leukémie (ALL). Například je známo, že Ikaros je regulátor mnoha biologických událostí. Myším bez Ikarů chybí B buňky , přírodní zabiják a T buňky . Ikaros má šest domén zinkových prstů , čtyři jsou konzervativní domény vázající DNA a dvě jsou pro dimerizaci . Velmi důležitým zjištěním je, že různé zinkové prsty se podílejí na vazbě na různé místo v DNA, a to je důvod pleiotropního účinku Ikarosu a odlišného zapojení do rakoviny, ale hlavně jsou to mutace spojené s pacienty s BCR-Abl a je to špatný prognostický marker .

Ostatní zvířata

U některých obratlovců může krvetvorba nastat všude tam, kde je uvolněný stroma pojivové tkáně a pomalé prokrvení, jako je střevo , slezina nebo ledviny .

Viz také

Reference

Další čtení

externí odkazy