Progesteronový receptor - Progesterone receptor
Progesteronového receptoru ( PR ), také známý jako NR3C3 nebo jaderných receptorů podčeledi 3, skupina C, členu 3, je protein nachází v buňkách. Je aktivován steroidním hormonem progesteronem .
U lidí je PR kódován jediným genem PGR umístěným na chromozomu 11q 22, má dvě izoformy, PR-A a PR-B , které se liší svou molekulovou hmotností. PR-B je pozitivním regulátorem účinků progesteronu, zatímco PR-A slouží k antagonizaci účinků PR-B.
Mechanismus
Progesteron je nezbytný k indukci progesteronových receptorů. Pokud není přítomen žádný vazebný hormon, karboxylový terminál inhibuje transkripci . Vazba na hormon vyvolává strukturální změnu, která odstraňuje inhibiční účinek. Antagonisté progesteronu zabraňují strukturální rekonfiguraci.
Poté, co se progesteron naváže na receptor, následuje restrukturalizace s dimerizací a komplex vstupuje do jádra a váže se na DNA . Probíhá transkripce, což vede k tvorbě messengerové RNA, která je translatována ribozomy za vzniku specifických proteinů.
Struktura
Progesteronový receptor, N-terminální | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||||
Symbol | Progest_rcpt_N | ||||||||
Pfam | PF02161 | ||||||||
InterPro | IPR000128 | ||||||||
|
Stejně jako u jiných steroidních receptorů má progesteronový receptor N-koncovou regulační doménu, DNA vazebnou doménu , pantový úsek a C-koncovou ligandovou vazebnou doménu. Speciální funkce aktivace transkripce (TAF), nazývaná TAF-3, je přítomna v progesteronovém receptoru-B, v B-upstream segmentu (BUS) na aminokyselinovém konci. Tento segment není přítomen v receptoru-A.
Izoformy
Jak bylo ukázáno na myších s nedostatkem progesteronového receptoru, fyziologické účinky progesteronu zcela závisí na přítomnosti lidského progesteronového receptoru (hPR), člena superrodiny nukleárních receptorů steroidních receptorů. Jednokopírový lidský (hPR) gen používá oddělené promotory a translační startovací místa k produkci dvou izoforem, hPR-A a -B, které jsou identické s výjimkou dalších 165 aminokyselin přítomných pouze na N konci hPR-B. Přestože hPR-B sdílí mnoho důležitých strukturálních domén s hPR-A, ve skutečnosti jde o dva funkčně odlišné transkripční faktory, zprostředkující jejich vlastní geny odezvy a fyziologické efekty s malým překrytím. Selektivní ablace PR-A v myším modelu, vedoucí k výlučné produkci PR-B, neočekávaně odhalila, že PR-B přispívá spíše než k inhibici proliferace epiteliálních buněk jak v reakci na samotný estrogen, tak v přítomnosti progesteronu a estrogenu . Tyto výsledky naznačují, že v děloze je izoforma PR-A nezbytná k potlačení proliferace indukované estrogenem i proliferace závislé na PR-B.
Funkční polymorfismy
V lidském genu PR bylo identifikováno šest variabilních míst, včetně čtyř polymorfismů a pěti běžných haplotypů. Jeden polymorfismus jedné oblasti promotoru, +331 G/A, vytváří jedinečné místo zahájení transkripce. Biochemické testy ukázaly, že polymorfismus +331G/A zvyšuje transkripci genu PR, což podporuje produkci hPR-B v buněčné linii rakoviny endometria Ishikawa.
Několik studií nyní neprokázalo žádnou souvislost mezi polymorfismy genu pro progesteronový receptor +331G/A a rakovinou prsu nebo endometria. Vzhledem k vzácnosti +331A SNP však těmto navazujícím studiím chyběla velikost vzorku a statistická síla, aby bylo možné učinit konečné závěry. V současné době není známo, které polymorfismy v tomto receptoru mají význam pro rakovinu. Studie 21 neevropských populací identifikovala dva markery v haplotypu genu PROGINS genu PR pozitivně korelované s rakovinou vaječníků a prsu.
Studie na zvířatech
Rozvoj
Bylo zjištěno, že knockoutované myši PR mají vážně narušený lobuloalveolární vývoj mléčných žláz , stejně jako opožděný, ale jinak normální vývoj mléčné žlázy v pubertě .
Chování
Během perinatálního života hlodavců je známo, že progesteronový receptor (PR) je přechodně exprimován jak ve ventrální tegmentální oblasti (VTA), tak v mediálním prefrontálním kortexu (mPFC) mezokortikální dopaminergní dráhy. PR aktivita v tomto časovém období ovlivňuje vývoj dopaminergní inervace mPFC z VTA. Pokud je aktivita PR změněna, je pozorována změna dopaminergní inervace mPFC a bude ovlivněna také tyrosinhydroxyláza (TH), enzym omezující rychlost syntézy dopaminu, ve VTA. Exprese TH v této oblasti je indikátorem dopaminergní aktivity, o které se věří, že se podílí na normálním a kritickém vývoji komplexních kognitivních chování, které jsou zprostředkovány mezokortikální dopaminergní cestou, jako je pracovní paměť, pozornost, inhibice chování a kognitivní flexibilita.
Výzkum ukázal, že když je PR antagonistům, jako je RU 486, podáván potkanům během novorozeneckého období, snížila se hustota imunoreaktivních buněk (TH-ir) buněk tyrosinhydroxylázy, silný koexpresor s PR-imunoreaktivitou (PR-ir), je vidět v mPFC mladistvých hlodavců. Později, v dospělosti, jsou také ukázány snížené hladiny TH-ir ve VTA. Ukázalo se, že tato změna v expresi vláken TH-ir, indikátor změněné dopaminergní aktivity vyplývající z podávání neonatálních PR antagonistů, snižuje pozdější výkonnost u úkolů, které měří inhibici chování a impulzivitu, a také kognitivní flexibilitu v dospělosti. Podobné poruchy kognitivní flexibility byly také pozorovány u myší s knockoutem PR v důsledku snížené dopaminergní aktivity ve VTA.
Naopak, když je agonista PR, jako je 17α-hydroxyprogesteron kaproát, podáván hlodavcům během perinatálního života, jak se vyvíjí mezokortikální dopaminergní dráha, dopaminergní inervace mPFC se zvyšuje. V důsledku toho se také zvyšuje hustota vláken TH-ir. Je zajímavé, že toto zvýšení vláken TH-ir a dopaminergní aktivity je také spojeno se zhoršenou kognitivní flexibilitou se zvýšenou vytrvalostí později v životě.
V kombinaci tato zjištění naznačují, že exprese PR během raného vývoje ovlivňuje pozdější kognitivní fungování u hlodavců. Kromě toho se zdá, že abnormální úrovně aktivity PR během tohoto kritického období vývoje mezokortikálních dopaminergních drah mohou mít hluboké účinky na specifické behaviorální neurální obvody zapojené do formování pozdějšího komplexního kognitivního chování.
Ligandy
Agonisté
- Endogenní progestogeny (např. Progesteron )
- Syntetické progestogeny (např. Norethisteron , levonorgestrel , medroxyprogesteron acetát , megestrol acetát , dydrogesteron , drospirenon )
Smíšený
- Modulátory receptoru pro progesteron (např, ulipristal-acetát , telapristone acetát , vilaprisan , asoprisnil , asoprisnil ecamate )
Antagonisté
- Antiprogestogeny (např mifepriston , aglepristone , onapriston , lonaprisan , lilopristone , toripristone )
Interakce
Bylo prokázáno, že receptor progesteronu interaguje s:
Viz také
Reference
Další čtení
- Butnor KJ, Burchette JL, Robboy SJ (červenec 1999). „Aktivita receptoru progesteronu u leiomyomatosis peritonealis disseminata“. International Journal of Gynecological Pathology . 18 (3): 259–64. doi : 10,1097/00004347-199907000-00012 . PMID 12090595 .
- Leonhardt SA, Boonyaratanakornkit V, Edwards DP (listopad 2003). „Transkripční a netranskripční signální mechanismy receptoru progesteronu“. Steroidy . 68 (10–13): 761–70. doi : 10,1016/S0039-128X (03) 00129-6 . PMID 14667966 . S2CID 7533810 .
- Conneely OM, Mulac-Jericevic B, Lydon JP (listopad 2003). „Regulace reprodukční aktivity žen závislá na progesteronu dvěma odlišnými izoformami receptoru progesteronu“. Steroidy . 68 (10–13): 771–8. doi : 10,1016/S0039-128X (03) 00126-0 . PMID 14667967 . S2CID 13600266 .
- Bagchi MK, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (duben 1992). „Ligand a DNA-dependentní fosforylace lidského progesteronového receptoru in vitro“ . Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických . 89 (7): 2664–8. Bibcode : 1992 PNAS ... 89.2664B . doi : 10,1073/pnas.89.7.2664 . PMC 48722 . PMID 1557371 .
- Kastner P, Krust A, Turcotte B, Stropp U, Tora L, Gronemeyer H, Chambon P (květen 1990). „Dva odlišné estrogenem regulované promotory generují transkripty kódující dvě funkčně odlišné formy humánního progesteronového receptoru A a B“ . EMBO Journal . 9 (5): 1603–14. doi : 10.1002/j.1460-2075.1990.tb08280.x . PMC 551856 . PMID 2328727 .
- Guiochon-Mantel A, Loosfelt H, Lescop P, Sar S, Atger M, Perrot-Applanat M, Milgrom E (červen 1989). „Mechanismy nukleární lokalizace receptoru progesteronu: důkaz interakce mezi monomery“ . Buňka . 57 (7): 1147–54. doi : 10,1016/0092-8674 (89) 90052-4 . PMID 2736623 .
- Fernandez MD, Carter GD, Palmer TN (leden 1983). „Interakce canrenonu s estrogenovými a progesteronovými receptory v lidském děložním cytosolu“ . British Journal of Clinical Pharmacology . 15 (1): 95–101. doi : 10.1111/j.1365-2125.1983.tb01470.x . PMC 1427833 . PMID 6849751 .
- Oñate SA, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (listopad 1995). „Posloupnost a charakterizace koaktivátoru pro superrodinu receptorů steroidních hormonů“. Věda . 270 (5240): 1354–7. Bibcode : 1995Sci ... 270.1354O . doi : 10,1126/věda.270.5240.1354 . PMID 7481822 . S2CID 28749162 .
- Zhang Y, Beck CA, Poletti A, Edwards DP, Weigel NL (prosinec 1994). "Identifikace fosforylačních míst jedinečných pro formu B lidského progesteronového receptoru. In vitro fosforylace kasein kinázou II" . The Journal of Biological Chemistry . 269 (49): 31034–40. doi : 10,1016/S0021-9258 (18) 47386-3 . PMID 7983041 .
- Mansour I, Reznikoff-Etievant MF, Netter A (srpen 1994). „Žádný důkaz pro expresi progesteronového receptoru na lymfocyty periferní krve během těhotenství“. Lidská reprodukce . 9 (8): 1546–9. doi : 10,1093/oxfordjournals.humrep.a138746 . PMID 7989520 .
- Kalkhoven E, Wissink S, van der Saag PT, van der Burg B (březen 1996). „Negativní interakce mezi podjednotkou RelA (p65) NF-kappaB a progesteronovým receptorem“ . The Journal of Biological Chemistry . 271 (11): 6217–24. doi : 10,1074/jbc.271.11.6217 . PMID 8626413 .
- Wang JD, Zhu JB, Fu Y, Shi WL, Qiao GM, Wang YQ, Chen J, Zhu PD (únor 1996). „Imunoreaktivita progesteronového receptoru na maternofetálním rozhraní těhotenství v prvním trimestru: studie populace trofoblastů“ . Lidská reprodukce . 11 (2): 413–9. doi : 10,1093/humrep/11.2.413 . PMID 8671234 .
- Thénot S, Henriquet C, Rochefort H, Cavaillès V (květen 1997). „Diferenciální interakce jaderných receptorů s předpokládaným lidským transkripčním koaktivátorem hTIF1“ . The Journal of Biological Chemistry . 272 (18): 12062–8. doi : 10,1074/jbc.272.18.12062 . PMID 9115274 .
- Jenster G, Spencer TE, Burcin MM, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (červenec 1997). „Indukce transkripce genu steroidním receptorem: dvoustupňový model“ . Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických . 94 (15): 7879–84. Bibcode : 1997PNAS ... 94,7879J . doi : 10,1073/pnas.94,15,7879 . PMC 21523 . PMID 9223281 .
- Shanker YG, Sharma SC, Rao AJ (září 1997). „Exprese mRNA receptoru progesteronu v lidské placentě v prvním trimestru“. Mezinárodní biochemie a molekulární biologie . 42 (6): 1235–40. doi : 10,1080/15216549700203701 . PMID 9305541 . S2CID 24959703 .
- Richer JK, Lange CA, Wierman AM, Brooks KM, Tung L, Takimoto GS, Horwitz KB (duben 1998). „Varianty progesteronového receptoru nalezené v buňkách prsu potlačují transkripci receptory divokého typu“. Výzkum a léčba rakoviny prsu . 48 (3): 231–41. doi : 10,1023/A: 1005941117247 . PMID 9598870 . S2CID 27266907 .
- Williams SP, Sigler PB (květen 1998). „Atomová struktura progesteronu v komplexu s jeho receptorem“. Příroda . 393 (6683): 392–6. Bibcode : 1998Natur.393..392W . doi : 10,1038/30775 . PMID 9620806 . S2CID 4424486 .
- Boonyaratanakornkit V, Melvin V, Prendergast P, Altmann M, Ronfani L, Bianchi ME, Taraseviciene L, Nordeen SK, Allegretto EA, Edwards DP (srpen 1998). „Chromatinové proteiny 1 a 2 skupiny s vysokou pohyblivostí funkčně interagují s receptory steroidních hormonů, aby se zvýšila jejich vazba DNA in vitro a transkripční aktivita v savčích buňkách“ . Molekulární a buněčná biologie . 18 (8): 4471–87. doi : 10,1128/mcb.18.8.4471 . PMC 109033 . PMID 9671457 .
- Nawaz Z, Lonard DM, Smith CL, Lev-Lehman E, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (únor 1999). „Protein spojený s Angelmanovým syndromem, E6-AP, je koaktivátorem superrodiny jaderných hormonálních receptorů“ . Molekulární a buněčná biologie . 19 (2): 1182–9. doi : 10,1128/mcb.19.2.1182 . PMC 116047 . PMID 9891052 .
externí odkazy
- Receptory progesteronu+ v Americké národní knihovně lékařských lékařských oborových nadpisů (MeSH)