Eflornithin - Eflornithine
 | |
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Obchodní názvy | Vaniqa, další |
| Ostatní jména | α-difluormethylornithin nebo DFMO |
| AHFS / Drugs.com | Monografie |
| Licenční údaje | |
Kategorie těhotenství |
|
| Cesty podání |
intravenózní , lokální |
| ATC kód | |
| Právní status | |
| Právní status | |
| Farmakokinetické údaje | |
| Biologická dostupnost | 100% (intravenózní) zanedbatelný (dermální) |
| Metabolismus | Není metabolizován |
| Poločas eliminace | 8 hodin |
| Vylučování | Ledviny |
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ČEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Chemická a fyzikální data | |
| Vzorec | C 6 H 12 F 2 N 2 O 2 |
| Molární hmotnost | 182,171 g · mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co je to?) (ověřit)
| |
Eflornithin , prodávaný mimo jiné pod značkou Vaniqa , je lék používaný k léčbě africké trypanosomiózy (spavé nemoci) a nadměrného růstu vlasů na obličeji u žen. Konkrétně se používá pro 2. stupeň spavé nemoci způsobené T. b. gambiense a lze použít s nifurtimoxem . Používá se injekčně nebo se aplikuje na kůži.
Mezi běžné nežádoucí účinky při aplikaci jako krém patří vyrážka, zarudnutí a pálení. Nežádoucí účinky injekční formy zahrnují potlačení kostní dřeně , zvracení a záchvaty . Není jasné, zda je bezpečné používat během těhotenství nebo kojení . Obvykle se doporučuje pro děti starší 12 let.
Eflornithin byl vyvinut v 70. letech minulého století a do lékařského použití se dostal v roce 1990. V roce 2009 byl přidán na seznam základních léků Světové zdravotnické organizace , což je nejbezpečnější a nejúčinnější lék potřebný ve zdravotnickém systému . Ve Spojených státech neexistuje žádná generická verze z roku 2015. Ve Spojených státech lze injekční formu získat z Centra pro kontrolu a prevenci nemocí . V oblastech světa, kde je onemocnění běžné, poskytuje eflornithin zdarma Světová zdravotnická organizace .
Lékařské využití
Spavá nemoc
Spavá nemoc nebo trypanosomiáza je léčena pentamidinem nebo suraminem (v závislosti na poddruhu parazita) podávaným intramuskulární injekcí v první fázi onemocnění a intravenózní injekcí melarsoprolu a eflornithinu ve druhé fázi onemocnění. Efornithin se běžně podává v kombinaci s nifurtimoxem , což zkracuje dobu léčby na 7 dní infuzí eflornithinu plus 10 dní perorálních tablet nifurtimoxu.
Eflornithin je také účinný v kombinaci s jinými léky, jako je melarsoprol a nifurtimox. Studie v roce 2005 porovnávala bezpečnost samotného eflornithinu s melarsoprolem a shledala, že eflornithin je účinnější a bezpečnější při léčbě spací nemoci druhého stupně Trypanosoma brucei gambiense . Eflornithin není účinný při léčbě Trypanosoma brucei rhodesiense kvůli nízké citlivosti parazita na léčivo. Místo toho se k léčbě Trypanosoma brucei rhodesiense používá melarsoprol . Další randomizovaná kontrolní studie v Ugandě porovnávala účinnost různých kombinací těchto léčiv a zjistila, že kombinace nifurtimox-eflornithin byla nejslibnějším režimem první linie teorie.
Randomizovaná kontrolní studie byla provedena v Kongu, Pobřeží slonoviny, Demokratické republice Kongo a Ugandě, aby se zjistilo, zda je 7denní intravenózní režim stejně účinný jako standardní 14denní režim pro nové a recidivující případy. Výsledky ukázaly, že zkrácený režim byl účinný v případech relapsu, ale byl horší než standardní režim pro nové případy onemocnění.
Kombinovaná léčba Nifurtimox-eflornithin (NECT) je účinný režim pro léčbu druhé fáze gambiense africké trypanosomiázy .
Trypanosomová rezistence
Po svém uvedení na trh v 80. letech nahradil eflornithin melarsoprol jako lék první linie proti humánní africké trypanosomiáze (HAT) kvůli jeho snížené toxicitě pro hostitele. Trypanosoma brucei odolná vůči eflornithinu byla hlášena již v polovině 80. let minulého století.
Předpokládá se, že gen TbAAT6, konzervovaný v genomu trypanosomů, je zodpovědný za transmembránový transportér, který do buňky přináší eflornithin. Ztráta tohoto genu v důsledku specifických mutací způsobuje rezistenci na eflornithin u několika trypanosomů. Pokud je eflornithin předepsán pacientovi s lidskou africkou trypanosomiázou způsobenou trypanosomem, který obsahuje mutovaný nebo neúčinný gen TbAAT6, pak bude léčba proti této chorobě neúčinná. Rezistence na eflornithin zvýšila použití melarsoprolu navzdory jeho toxicitě, která byla spojena se smrtí 5% příjemců HAT pacientů.
Nadměrné vousy u žen
Lokální krém je indikován k léčbě obličejového hirzutismu u žen. Jedná se o jedinou aktuální léčbu na předpis, která zpomaluje růst vousů. Aplikuje se v tenké vrstvě dvakrát denně, minimálně 8 hodin mezi aplikacemi. V klinických studiích s přípravkem Vaniqa vykazovalo 81% procent žen klinické zlepšení po dvanácti měsících léčby. Pozitivní výsledky byly pozorovány po osmi týdnech. Přerušení krému však způsobilo opětovný růst vlasů zpět na výchozí hodnoty do 8 týdnů.
Léčba přípravkem Vaniqa výrazně snižuje psychickou zátěž hirsutismu obličeje.
Chemo preventivní terapie
Bylo zjištěno, že ornitin dekarboxyláza (ODC) vykazuje vysokou aktivitu v nádorových buňkách, podporuje růst a dělení buněk, zatímco absence aktivity ODC vede k vyčerpání putrescinu, což způsobuje zhoršení syntézy RNA a DNA. Léčiva, která inhibují buněčný růst, jsou obvykle považována za kandidáty pro terapii rakoviny, takže se přirozeně věřilo, že eflornithin má potenciální využití jako protirakovinové činidlo. Inhibicí ODC inhibuje eflornithin růst buněk a dělení rakovinných i nerakovinných buněk.
Několik klinických studií však prokázalo menší výsledky. Bylo zjištěno, že inhibice ODC eflornithinem nezabíjí proliferující buňky, což činí eflornithin neúčinným jako chemoterapeutické činidlo. Inhibici tvorby polyaminů aktivitou ODC lze zlepšit dietními a bakteriálními způsoby, protože vysoké koncentrace se nacházejí v sýrech, červeném mase a některých střevních bakteriích, což poskytuje rezervy, pokud je ODC inhibována. Ačkoli role polyaminů v karcinogenezi je stále nejasná, syntéza polyaminů je podporována tak, že je spíše příčinným činidlem než asociativním účinkem při rakovině.
Jiné studie naznačují, že eflornithin může stále pomáhat v určité chemoprevenci snížením hladin polyaminů v kolorektální sliznici, přičemž jsou k dispozici další silné předklinické důkazy pro použití eflornithinu při kolorektální a kožní karcinogenezi. Díky tomu je eflornithin podporovanou chemopreventivní terapií specificky pro rakovinu tlustého střeva v kombinaci s jinými léky. Několik dalších studií zjistilo, že eflornithin v kombinaci s jinými sloučeninami snižuje koncentrace karcinogenu ethylnitrosomočoviny, dimethylhydrazinu, azoxymethanu, methylnitrosomočoviny a hydroxybutylnitrosaminu v mozku, míše, střevě, mléčné žláze a močovém měchýři.
Kontraindikace
Aktuální
Topické použití je kontraindikováno u osob přecitlivělých na eflornithin nebo na kteroukoli pomocnou látku.
V průběhu klinických studií údaje z omezeného počtu exponovaných těhotenství naznačují, že neexistují žádné klinické důkazy o tom, že by léčba přípravkem Vaniqa nepříznivě ovlivňovala těhotné ženy nebo plody.
Pusou
Pokud jsou užívány ústy, měl by být posouzen poměr přínosů a rizik u lidí s poruchou funkce ledvin nebo s již existujícími hematologickými abnormalitami, stejně jako u osob s poruchou osmého kraniálního nervu. Nebyly provedeny adekvátní a dobře kontrolované studie s eflornithinem ohledně těhotenství u lidí. Eflornithin by měl být během těhotenství podáván pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží potenciální riziko pro plod. Jelikož však africká trypanosomiáza má vysokou úmrtnost, pokud není léčena, léčba eflornithinem může ospravedlnit jakékoli potenciální riziko pro plod.
Vedlejší efekty
Eflornithin není genotoxický; ve studiích karcinogenity, včetně jedné studie fotokarcinogenity, nebyly pozorovány žádné účinky vyvolávající nádor. Nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky.
Aktuální
Topická forma elflornithinu se prodává pod značkou Vaniqa. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je akné (7–14%). Dalšími běžně hlášenými vedlejšími účinky (> 1%) jsou kožní problémy, jako jsou kožní reakce z narůstajících vlasů, vypadávání vlasů, pálení, píchání nebo brnění, suchá kůže, svědění, zarudnutí nebo vyrážka.
Intravenózní
Intravenózní dávková forma eflornithinu se prodává pod značkou Ornidyl. Většina vedlejších účinků souvisejících se systémovým užíváním injekcí je přechodná a reverzibilní přerušením léčby nebo snížením dávky. Hematologické abnormality se vyskytují často, v rozmezí od 10 do 55%. Tyto abnormality jsou závislé na dávce a jsou obvykle reverzibilní. Trombocytopenie je pravděpodobně způsobena spíše produkční vadou než periferní destrukcí. Záchvaty byly pozorovány přibližně u 8% pacientů, ale mohou souviset spíše s chorobným stavem než s lékem. Reverzibilní ztráta sluchu se objevila u 30–70% pacientů léčených dlouhodobou terapií (více než 4–8 týdnů terapie nebo celková dávka> 300 gramů); nejprve dojde ke ztrátě vysokofrekvenčního sluchu a poté ke středofrekvenčnímu a nízkofrekvenčnímu sluchu. Protože léčba africké trypanosomiázy je krátkodobá, je nepravděpodobné, že by pacienti měli ztrátu sluchu.
Interakce
Aktuální
Nebyly provedeny žádné interakční studie s topickou formou.
Mechanismus účinku
Popis
Eflornithin je " inhibitor sebevraždy ", nevratně se váže na ornithin dekarboxylázu (ODC) a brání přirozenému substrátu ornithinu v přístupu na aktivní místo (obrázek 1). V aktivním místě ODC podléhá eflornithin dekarboxylaci pomocí kofaktoru pyridoxal 5'-fosfátu (PLP). Vzhledem ke své další difluormethylové skupině ve srovnání s ornithinem je eflornithin schopen vázat se na sousední zbytek Cys-360 a trvale zůstat fixován v aktivním místě.
Během reakce je mechanismus dekarboxylace eflornithinu analogický mechanismu ornithinu v aktivním místě, kde dochází k transaminaci s PLP následovanou dekarboxylací. V případě dekarboxylace vytáhnou atomy fluoridu připojené k další methylové skupině vznikající záporný náboj z uvolňování oxidu uhličitého, což způsobí uvolnění fluoridového iontu. V přirozeném substrátu ODC kruh PLP přijímá elektrony, které jsou výsledkem uvolňování CO 2 .
Zbývající atom fluoru , který je připojen k další methylové skupině, vytváří elektrofilní uhlík, který je napaden blízkou thiolovou skupinou Cys-360, což umožňuje eflornithinu zůstat trvale připojen k enzymu po uvolnění druhého atomu fluoru a transiminaci.
Důkaz
Reakční mechanismus Trypanosoma brucei ' s ODC s ornithinem se vyznačuje UV-VIS spektroskopie s cílem identifikovat specifické meziprodukty, které se vyskytly v průběhu reakce. Specifická metoda vícevlnné spektroskopie se zastaveným tokem využívala monochromatické světlo a fluorescenci k identifikaci pěti specifických meziproduktů v důsledku změn v měření absorbance. Obratový počet ODC v ustáleném stavu, k cat , ODC byl vypočítán na 0,5 s -1 při 4 ° C. Z této charakterizace bylo stanoveno, že krokem omezujícím rychlost je uvolňování produktu putrescinu z reakce ODC s ornithinem. Při studiu mechanismu hypotetické reakce pro eflornithin, informace shromážděné z mapování radioaktivních peptidů a eflornithinu, vysokotlaké kapalinové chromatografie a sekvenování peptidů v plynné fázi naznačovaly, že Lys-69 a Cys-360 jsou kovalentně vázány na eflornithin v aktivním místě ODC T. brucei . S využitím hmotnostní spektrometrie bombardování rychlými atomy (FAB-MS) byla strukturní konformace eflornithinu po jeho interakci s ODC stanovena na ( S )-((2- (1-pyrrolin-methyl) cystein, cyklický iminový adukt. tohoto konkrétního výrobku byla podpořena možnost pro další snížení konečného produktu na ( s ) - ((2-pyrrol) methyl) cystein v přítomnosti NaBH 4 a oxidovat konečného produktu na ( s ) - ((2-pyrrolidin ) methyl) cystein (obrázek 2).
Aktivní stránky
Eflornithinová sebevražedná inhibice ODC fyzicky blokuje přirozenému substrátu ornithinu přístup k aktivnímu místu enzymu (obrázek 3). Homodimerizací ornithinkarboxylázy vznikají dvě odlišná aktivní místa . Velikost otvoru do aktivního místa je přibližně 13,6 Å. Když jsou tyto otvory k aktivnímu webu blokovány, neexistují žádné jiné způsoby, kterými by ornithin mohl vstoupit na aktivní web. Během mezistupně eflornithinu s PLP jeho poloha poblíž Cys-360 umožňuje interakci. Protože je fosfát PLP stabilizován Arg 277 a smyčkou bohatou na Gly (235-237), difluormethylová skupina eflornithinu je schopna interagovat a zůstat fixována na Cys-360 i PLP před transiminací. Jak je znázorněno na obrázku, pyrrolinový kruh zasahuje do vstupu ornithinu (obrázek 4). Eflornithin zůstane v této poloze trvale vázán na Cys-360. Protože ODC má dvě aktivní místa, jsou pro úplnou inhibici ODC z dekarboxylace ornithinu zapotřebí dvě molekuly eflornithinu.
Obrázek 1
(A) 3D struktura L-ornithinu (B) 3D struktura eflornithinu. Tato molekula je podobná struktuře L-ornithinu, ale její alfa-difluormethylová skupina umožňuje interakci s Cys-360 v aktivním místě
Eflornithin ODC reakční mechanismus
Obrázek 2
Experimentální důkaz konečného produktu eflornithinu
Obrázek 3
Aktivní místo ODC tvořené homodimerizací (zelené a bílé povrchové struktury) (A) Ornithin v aktivním místě ODC, Cys-360 zvýrazněno žlutě (B) Produkt deklorboxylace eflornithinu vázaný na Cys 360 (zvýrazněno žlutě). Pyrrolinový kruh blokuje vstup ornithinu na aktivní místo
Dějiny
Eflornithin byl původně vyvinut pro léčbu rakoviny ve výzkumném ústavu Merrell Dow na konci 70. let, ale bylo zjištěno, že je neúčinný při léčbě malignit. Bylo však zjištěno, že je vysoce účinný při snižování růstu vlasů, stejně jako při léčbě africké trypanosomiázy (spavé nemoci), zejména západoafrické formy (Trypanosoma brucei gambiense).
Hirsutismus
V 80. letech minulého století získal Gillette patent na objev, že lokální aplikace krému eflornithin HCl brzdí růst vlasů. V devadesátých letech provedla Gillette studie s eflornithinem na dávkách u chlupatých žen, které prokázaly, že lék zpomaluje růst vlasů na obličeji. Gillette poté podala patent na formulaci eflornithinového krému. V červenci 2000 americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil novou přihlášku léčiva pro přípravek Vaniqa. Následující rok vydala Evropská komise rozhodnutí o registraci.
Léčba spavé nemoci
Droga byla registrována k léčbě spací nemoci gambiense 28. listopadu 1990. V roce 1995 však Aventis (nyní Sanofi-Aventis) přestal vyrábět drogu, jejímž hlavním trhem byly africké země, protože nepřinášela zisk.
V roce 2001 Aventis a WHO vytvořily pětileté partnerství, během kterého společnost Aventis vyrobila více než 320 000 lahviček s pentamidinem, přes 420 000 lahviček melarsoprolu a více než 200 000 lahví eflornithinu, které byly dány WHO a distribuovány sdružení Lékaři bez hranic (také známí jako Lékaři bez hranic) v zemích, kde je spavá nemoc endemická.
Podle Lékařů bez hranic k tomu došlo až po „letech mezinárodního tlaku“ a současně s obdobím, kdy byla pozornost médií vyvolána uvedením dalšího přípravku na bázi eflornithinu (Vaniqa, pro prevenci ochlupení u žen) , zatímco jeho život zachraňující formulace (pro spavou nemoc) nebyla vyráběna.
Od roku 2001 (kdy byla výroba restartována) až do roku 2006 bylo provedeno 14 milionů diagnóz. To velmi přispělo k zastavení šíření spavé nemoci a k záchraně téměř 110 000 životů.
Společnost a kultura
Dostupné formuláře
Vaniqa je krém, který má bílou až téměř bílou barvu. V Evropě se dodává v tubách po 30 ga 60 g. Vaniqa obsahuje 15% hmotnostních monohydrátu eflornithin -hydrochloridu, což odpovídá 11,5% hmotnostních bezvodého eflornithinu (EU), respektive 13,9% hmotnostních bezvodého eflornithin -hydrochloridu (USA), v krému pro topické podání.
Ornidyl, určený k injekci, byl dodáván v síle 200 mg eflornithin -hydrochloridu na ml.
Trh
Vaniqa, udělená k uvedení na trh americkým úřadem FDA a mimo jiné Evropskou komisí, je v současné době jedinou aktuální léčbou na předpis, která zpomaluje růst vousů. Kromě toho, že jde o nemechanické a nekosmetické ošetření, je to jediná nehormonální a nesystémová možnost předpisu, která je k dispozici pro ženy, které trpí hirsutismem obličeje. Vaniqa je prodávána společnostmi Almirall v Evropě, SkinMedica v USA, Triton v Kanadě, Medison v Izraeli a Menarini v Austrálii.
Ornidyl, injekční forma eflornithin-hydrochloridu, je licencován společností Sanofi-Aventis, ale v současné době je v USA ukončen.