Leronlimab - Leronlimab
| Monoklonální protilátka | |
|---|---|
| Typ | Celá protilátka |
| Zdroj | Zlidštění |
| cílová | CCR5 |
| Klinické údaje | |
| Ostatní jména | PRO 140 |
| ATC kód | |
| Identifikátory | |
| Číslo CAS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| (ověřit) | |
Leronlimab (kódové označení PRO 140 ) je humanizovaná monoklonální protilátka zaměřená proti receptoru CCR5 nacházející se na T lymfocytech lidského imunitního systému . Vyšetřuje se jako potenciální terapie při léčbě COVID-19 , trojitého negativního karcinomu prsu a infekce HIV . Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv určil PRO 140 pro zrychlené schválení . V únoru 2008 droga vstoupila do klinických studií fáze 2 a studie fáze 3 byla zahájena v roce 2015. V únoru 2018 společnost Cytodyn Inc uvedla, že primárního cílového parametru bylo dosaženo v pivotní studii kombinované terapie PRO 140 u infekce HIV. V roce 2020 společnost CytoDyn podala žádost o rychlou biologickou licenci pro léčbu infekce CCR5-tropic HIV-1.
Rozvoj
PRO 140 vyvíjí společnost Cytodyn Inc. V květnu 2007 výsledky klinické studie fáze I léku prokázaly „silnou, rychlou, prodlouženou, na dávce závislou, vysoce významnou antivirovou aktivitu“ pro PRO 140. Účastníci nejvyššího dávkování skupina dostávala 5 miligramů na kilogram a vykazovala průměrný pokles virové zátěže o -1,83 log 10 . V průměru byla redukce větší než -1 log 10 na mililitr udržována po dobu dvou až tří týdnů pouze z jediné dávky léčiva. Největší individuální redukce HIV RNA se pohybovala až do -2,5 log 10 u pacientů, kteří dostávali dávky 2 i 5 mg/kg.
V únoru 2018 společnost Cytodyn Inc uvedla, že primárního cílového parametru bylo dosaženo v pivotní studii kombinované terapie PRO 140 s infekcí HIV a bude pokračovat dalších 24 týdnů (konec srpna 2018) subkutánními injekcemi PRO 140 týdně a optimalizovaným ART. Zpráva uvádí, že jediná 350mg subkutánní injekce PRO 140 vedla ke snížení virové zátěže HIV-1 RNA o více než 0,5log nebo 68% během jednoho týdne ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo . Výsledky primárního cílového parametru účinnosti byly prezentovány na ASM Microbe 2018. V klíčové studii Leronlimabu v kombinaci se standardní antiretrovirovou léčbou u pacientů již dříve léčených infekcí HIV dosáhlo 81% pacientů, kteří dokončili studii, potlačení virové zátěže HIV <50 cp /ml. Nedávno schválené léky pro tuto populaci se pohybují od 43% po 24 týdnech do 45% po 48 týdnech s potlačením virové zátěže <50 cp/ml. V březnu 2019 podal CytoDyn u amerického FDA první část BLA pro leronlimab (PRO140) jako kombinovanou terapii s HAART u HIV. V prosinci 2019 společnost potvrdila plány na dokončení BLA v lednu 2020 s potenciálním schválením FDA ve 2Q'20. CytoDyn rovněž provádí vyšetřovací monoterapeutickou studii leronlimabu (PRO140) na HIV. Pokud by byl úspěšný, jednou týdně podávaný leronlimab by představoval posun paradigmatu v léčbě HIV.
CytoDyn také v současné době zkoumá použití Leronlimabu (PRO140) u různých solidních nádorů. 18. února 2019 společnost CytoDyn oznámila, že zahájí 8 předklinických studií zaměřených na melanom , rakovinu slinivky , prsu , prostaty , tlustého střeva , plic , jater a žaludku . 23. listopadu 2018 obdržel CytoDyn souhlas FDA s předložením IND a umožnil zahájit klinickou studii fáze 1b/2 u pacientů s metastatickým triple-negativním karcinomem prsu (mTNBC). V květnu 2019 americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) udělil Fast Track Designation pro Leronlimab (PRO 140) pro použití v kombinaci s karboplatinou pro léčbu pacientů s CCR5-pozitivním mTNBC. V červenci 2019 společnost CytoDyn oznámila dávkování prvního pacienta s mTNBC při soucitném používání. Současně je aktivní studie fáze 1b/2 pro pacienty s mTNBC, kteří dosud nebyli léčeni, a očekává špičková data v roce 2020. V případě úspěchu by data od dříve neléčených pacientů s mTNBC mohla sloužit jako základ pro potenciální hledání urychleného schválení FDA v USA. 11. listopadu 2019 společnost CytoDyn oznámila, že první pacientka s TNBC injekčně aplikovaná podle svého naivního protokolu (dosud neléčeného pro triple-negativní karcinom prsu) prokázala významně snížené hladiny cirkulujících nádorových buněk (CTC) a zmenšila velikost tumoru po dvou týdnech a pěti -týdenní intervaly pozorování ve srovnání s výchozími pozorováními. CTC jsou potenciálním náhradním koncovým bodem v onkologických studiích, přičemž snížené hladiny naznačují dlouhodobý klinický přínos. Nedávné publikované studie prokázaly, že Leronlimab snížil počet a velikost nových lidských metastáz rakoviny prsu na myším modelu a zmenšil velikost zavedených metastáz, čímž prodloužil přežití.
V květnu 2019 zahájila společnost CytoDyn také předklinickou studii Leronlimabu (PRO 140) k prevenci nealkoholické steatohepatitidy na Clevelandské klinice . V listopadu společnost vykázala pozitivní výsledky.
15. prosince 2020 dosáhl CytoDyn úplného zápisu do své registrační studie fáze 3 pro pacienty s těžkým až kritickým onemocněním COVID-19. Výsledky ukázaly snížení primárního koncového bodu úmrtnosti o 24 procent po 28 dnech ve srovnání se současným standardem péče. I když to není statisticky významné, obecně se věří, že pouze povolení dvou dávek v den nula a den sedm místo čtyř dávek, které společnost požadovala, brání tomu, aby studie splnila svůj primární koncový bod. Poločas leronlimabu je asi 10 dní, což znamená, že účinek léku by byl mnohem menší v 28. dni.
Statistická analýza kriticky nemocné populace (hospitalizovaných pacientů s invazivní mechanickou ventilací (IMV) nebo ECMO) odhalila, že když byl leronlimab přidán ke standardní péči („SoC“), leronlimab snížil úmrtnost po 14 dnech o 82% (p =. 0233, N = 62). Pacienti, kteří dostávali leronlimab, měli více než pětkrát vyšší pravděpodobnost, že budou naživu ve 14. dni, než ti, kteří dostávali pouze SoC. Délka hospitalizace se také u kriticky nemocné populace snížila o 5,5 dne (N = 62, p = 0,005). Z těchto výsledků je zřejmé, že leronlimab zachraňuje životy a šetří peníze.
Bývalému prezidentovi Filipín Josephovi Estradovi byl mimo jiné podáván leronlimab na základě zvláštního povolení soucitu (CSP) jako terapeutikum pro COVID-19. Pan Estrada byl propuštěn z nemocnice po jeho záchvatu s bakteriální plicní infekcí. CytoDyn nadále dodává lahvičky s leronlimabem na Filipíny, zatímco její distribuční partner Chiral Pharma Corporation úzce spolupracuje s filipínským úřadem FDA, aby zvážil rozšíření CSP.
Mechanismus účinku
PRO 140 je laboratorně vyrobená protilátka, která funguje jako vstupní inhibitor . PRO 140 se váže na receptor CCR5 na buňkách CD4 a interferuje se schopností HIV vstoupit do buňky. PRO 140, humanizovaná forma protilátky PA14, je monoklonální protilátka CCR5 chemokinového receptoru a může inhibovat CCR5 tropní HIV-1 v koncentracích, které neantagonizují přirozenou aktivitu CCR5 in vitro. Vstup HIV-1 je zprostředkován obalovými glykoproteiny HIV-1 gp120 a gp41 . Gp120 váže CD4 a molekulu receptoru CCR5co, a to spouští fúzi virových a buněčných membrán zprostředkovanou gp41. CCR5 je potřebný pro vstup viru a infekci zdravých buněk. PRO 140, monoklonální protilátka anti-CCR5, může zabránit vstupu HIV do buňky a zastavit replikaci viru. Zabraňuje vazbě virových buněk na odlišné místo v CCR5 koreceptoru, aniž by zasahoval do jeho přirozené aktivity. Na rozdíl od jiných vstupních inhibitorů je PRO 140 monoklonální protilátka. Mechanismus inhibice je spíše kompetitivní než alosterický . Jako takový musí být aplikován, aby byl účinný. Jakmile je však PRO 140 v těle, váže se na CCR5 po dobu> 60 dnů, což může umožňovat dávkování tak zřídka jako každý druhý týden. Ve srovnání s vysoce aktivní antiretrovirovou terapií , u které bylo prokázáno, že má u pacientů infikovaných HIV toxicitu související s léčbou, nemá PRO140 žádnou rezistenci ani toxicitu vůči více léčivům.
Výzkum
COVID-19
Leronlimab, zkoumaný lék na monoklonální protilátky vyvíjený společností CytoDyn, Inc. (CytoDyn), je jedním z potenciálních léčivých přípravků, které byly studovány za účelem stanovení, zda je bezpečný a účinný při léčbě pacientů s COVID-19, včetně těch, kteří mají závažné COVID-19. Se závěrem klinických studií CD10 a CD12 vyšlo najevo, že v současnosti dostupné údaje nepodporují klinický přínos leronlimabu pro léčbu COVID-19.