Zaleplon - Zaleplon
| |||
| Klinické údaje | |||
|---|---|---|---|
| Obchodní názvy | Sonata, Starnoc, Andante a další | ||
| AHFS / Drugs.com | Monografie | ||
| MedlinePlus | a601251 | ||
| Cesty podávání |
Orální (lékařská), intranazální (rekreační) | ||
| ATC kód | |||
| Právní status | |||
| Právní status | |||
| Farmakokinetické údaje | |||
| Biologická dostupnost | 30% (orální) | ||
| Metabolismus | Jaterní | ||
| Poločas eliminace | 1–1,5 h | ||
| Vylučování | Renální | ||
| Identifikátory | |||
| |||
| Číslo CAS | |||
| PubChem CID | |||
| IUPHAR / BPS | |||
| DrugBank | |||
| ChemSpider | |||
| UNII | |||
| KEGG | |||
| ChEBI | |||
| ChEMBL | |||
| Řídicí panel CompTox ( EPA ) | |||
| Informační karta ECHA |
100,126 674 
|
||
| Chemické a fyzikální údaje | |||
| Vzorec | C 17 H 15 N 5 O | ||
| Molární hmotnost | 305,341 g · mol -1 | ||
| 3D model ( JSmol ) | |||
| |||
| |||
| (ověřit) | |||
Zaleplon , prodávaný mimo jiné pod obchodními názvy Sonata , je sedativum - hypnotikum , které se používá k léčbě nespavosti . Je to nonbenzodiazepinové hypnotikum ze třídy pyrazolopyrimidinu .
Vyrábí ji společnosti King Pharmaceuticals a Gedeon Richter Plc. . V Kanadě byla ukončena, ale lze ji vyrábět, pokud je předán předpis do kombinované lékárny . Ve Spojeném království byl předepsán jen zřídka , přičemž zopiklon byl preferovanou drogou Z podle National Health Service (NHS) a nyní není k dispozici.
Lékařské použití
Zaleplon je při nespavosti mírně účinný, primárně se vyznačuje obtížemi usnout. Zaleplon významně zkracuje čas potřebný k usnutí zlepšením latence spánku, a může proto spíše usnadnit navození spánku než údržbu spánku. Z důvodu velmi krátkého eliminačního poločasu nemusí být zaleplon účinný při snižování předčasných probuzení; může však být podáván ke zmírnění probouzení uprostřed noci. Nebylo však empiricky prokázáno, že zaleplon zvyšuje celkovou dobu spánku.
Může to mít za následek zhoršenou schopnost řídit další den, i když se ukázalo slibně ve srovnání s jinými sedativy / hypnotiky a zbytkovou sedací následujícího dne. Může mít výhody oproti benzodiazepinům s méně nežádoucími účinky.
Ani zaleplon, ani nonbenzodiazepine hypnotický třída léky by měly být kombinovány s alkoholem, jako oba modulaci GABA A receptorová místa a v synergickým způsobem zvýší šance na fatální respirační deprese a udušení z zvracení.
Zvláštní populace
Zaleplon se nedoporučuje pro chronické použití u starších pacientů. Starší lidé jsou citlivější na nepříznivé účinky zaleplonu, jako jsou kognitivní vedlejší účinky. Zaleplon může zvyšovat riziko zranění starších osob. Neměl by být používán během těhotenství nebo kojení a u pacientů s anamnézou zneužívání alkoholu nebo drog, psychotickými chorobami nebo depresemi by měli lékaři věnovat více pozornosti.
Ve srovnání s benzodiazepiny nabízejí nonbenzodiazepiny (včetně zaleplonu) několik významných výhod v účinnosti a snášenlivosti u starších jedinců. Dlouhodobé užívání sedativ / hypnotik na nespavost se tradičně nedoporučuje z důvodů, které zahrnují obavy ze závislosti a nespavosti při odezvě , jakož i rizika nežádoucích účinků spojených s agonisty GABA A , jako je kognitivní porucha, anterográdní amnézie , denní sedace, poškození pohybového aparátu a následně zvýšené riziko poškození zdraví (např. pádu) a ostatních (např. automobilové nehody ). I když je zřejmé, že tělo a mozek stárnou, tyto výše zmíněné jevy jsou očekávanými událostmi, protože se vyskytují denně bez ohledu na požití sedativa / hypnotika. Statisticky významné a empirické důkazy tedy pravděpodobně stále chybí, protože se vyvozují dramatická opatření a závěry bez ohledu na oslabující realitu, která doprovází nespavost, a na skutečnost, že tyto léky skutečně poskytují pomoc milionům starších jedinců. Je důležité rozlišovat mezi extrapolací potenciálních vedlejších účinků vzhledem k velkému počtu příkladů, kde se sedativa / hypnotika ukázala jako terapeuticky prospěšná a vhodná.
Někteří navíc tvrdí, že účinnost a bezpečnost dlouhodobého užívání těchto látek je třeba vyjmenovat, ale nic konkrétního nenaznačuje, že dlouhodobé užívání představuje pro člověka přímou újmu. Dodnes se k dlouhodobé léčbě nespavosti nedoporučují benzodiazepiny ani nebenzodiazepiny.
Nepříznivé účinky
Nepříznivé účinky zaleplonu jsou podobné nepříznivým účinkům benzodiazepinů, i když s menší sedací následujícího dne, a ve dvou studiích bylo zjištěno, že použití zaleplonu nezpůsobuje nárůst dopravních nehod ve srovnání s jinými hypnotiky, které jsou v současné době na trhu.
Prášky na spaní, včetně zaleplonu, byly spojeny se zvýšeným rizikem úmrtí.
Dostupné údaje nemohou poskytnout spolehlivý odhad výskytu závislosti během léčby doporučenými dávkami zaleplonu (obvykle 5–20 mg před spaním). Další sedativa / hypnotika byla po náhlém vysazení spojena s různými příznaky a příznaky abstinenčního syndromu, od mírné dysforie a nespavosti po závažnější případy, které zahrnují břišní a svalové křeče , zvracení , pocení , třes a křeče . Po náhlém vysazení se prahová hodnota záchvatu dále sníží, přičemž při neléčení jsou možnými následky kóma a smrt.
Některé důkazy naznačují, že zaleplon není tak chemicky vyztužující a ve srovnání s jinými nonbenzodiazepiny nebo Z-léky vykazuje mnohem menší odrazové účinky .
Interakce
Cimetidin, rifampicin a thioridazin způsobují interakce se zaleplonem.
Je známo, že cimetidin a grapefruit zvyšují plazmatické koncentrace benzodiazepinů metabolizovaných jaterním enzymem P450 CYP3A4 (např. Alprazolam ) tím, že prodlužují dobu, po kterou lék opouští tělo, účinně prodlužují poločas a zvyšují účinky na potenciálně toxické hladiny. Vzhledem k podobnostem zaleplonu a benzodiazepinů, zejména ve skutečnosti, a nejen chemické struktuře, je tedy rozumné přijmout preventivní opatření (např. Informovat se v lékárně) před tím, než člověk spotřebuje cimetidin (nebo grapefruit) a současně užije zaleplon.
Farmakologie
Mechanismus účinku
Zaleplon je vysoce afinitní ligand pozitivních modulačních míst GABA A receptory, což zvyšuje GABAergních inhibici nervového přenosu v centrálním nervovém systému. Ultrakrátký poločas rozpadu dává zaleplonu jedinečnou výhodu oproti jiným hypnotikům kvůli nedostatku zbytkových účinků následujícího dne na řízení a dalších dovedností souvisejících s výkonem. Na rozdíl od neselektivních benzodiazepinových léků a zopiklonu, které narušují spánkový režim , se zdá, že zaleplon navozuje spánek bez narušení přirozené spánkové architektury .
Metaanalýza randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích , které ve srovnání benzodiazepiny proti zaleplon nebo jiných Z-léků, jako je zolpidem, zopiclon a eszopiklon nalezl několik jasné a konzistentní rozdíly mezi zaleplon a benzodiazepiny, pokud jde o nástupu spánku latence , celkovou dobu spánku , počet probuzení, kvalita spánku, nepříznivé události, tolerance , nespavost při odskočení a denní bdělost .
Zaleplon má farmakologický profil podobný benzodiazepinům, který se vyznačuje zvýšením pomalého hlubokého spánku (SWDS) s rychlým nástupem hypnotického účinku. Zaleplon je úplným agonistou pro benzodiazepinový α 1 receptor umístěný na komplexu receptoru GABA A v těle, s nižší afinitou k podřízeným místům a 2 a a 3 . Selektivně zvyšuje účinek GABA podobně, ale selektivněji než benzodiazepiny. Zaleplon, i když není benzodiazepinem, si přesto zachovává velmi podobný farmakologický profil, který je známý tím, že vyvolává hypnotické účinky v místech subreceptorů α 1 , anxiolytické a svalové relaxační účinky prostřednictvím podřízených míst α 2 a α 3 , se zanedbatelnými antikonvulzivními vlastnostmi (přes pod 5 míst ) protože účinek zaleplonu je modulován na místech benzodiazepinových receptorů. Eliminační poločas zaleplonu je asi 1-1,5 hodiny. Rychlost absorpce zaleplonu je rychlá a nástup terapeutických účinků je obvykle narušen během 5–15 minut po požití.
Zaleplon by měl být chápán jako ultrakrátce působící sedativně-hypnotický lék pro léčbu nespavosti. Zaleplon zvyšuje hustotu energie EEG v δ-frekvenčním pásmu a snížení energie v θ-frekvenčním pásmu
Farmakokinetika
Zaleplon je primárně metabolizován aldehyd oxidázou a jeho poločas může být ovlivněn látkami, které inhibují nebo indukují aldehyd oxidázu. Perorálně zaleplon dosáhne plné koncentrace přibližně za jednu hodinu. Je rozsáhle metabolizován na 5-oxozaleplon a 5-oxodesethylzaleplon (druhý prostřednictvím deshylzaleplonu), přičemž méně než 1% z něj je vyloučeno neporušené močí.
Chemie
Čistý zaleplon v pevném stavu je bílý až téměř bílý prášek s velmi nízkou rozpustností ve vodě a nízkou rozpustností v ethanolu a propylenglykolu . Má konstantní rozdělovací koeficient oktanol-voda log P = 1,23 v rozmezí pH mezi 1 a 7.
Je klasifikován jako pyrazolopyrimidin .
Syntéza
Syntéza začíná kondenzací 3-acetylacetanilidu ( 1 ) s N , N- dimethylformamid dimethylacetalem ( DMFDMA ), čímž se získá eneamid ( 2 ). Anilidový dusík se poté alkyluje pomocí hydridu sodného a ethyljodidu , čímž se získá 3 . První krok v kondenzaci s 3-amino-4-kyanopyrazolem lze vizualizovat tak, že zahrnuje adiční-eliminační reakční sekvenci na eneamidové funkci za vzniku přechodného meziproduktu, jako je 5 . Cyklizace pak vede k tvorbě kondenzovaného pyrimidinového kruhu za vzniku zaleplonu ( 6 ).
Společnost a kultura
Rekreační využití
Zaleplon má potenciál být drogou pro rekreační použití a bylo zjištěno, že má návykový potenciál podobný benzodiazepinům a hypnotikům podobným benzodiazepinům. Účinky zaleplonu na změnu mysli a úsudku jsou podobné účinkům mnoha benzodiazepinů, ale rychle působící povaha a krátký poločas rozpadu chemické látky znamenají, že vysoké dávky se nastavují mnohem rychleji a trvají po krátkou dobu (obvykle od 45 až 60 minut).
Někteří jedinci používají k rychlejšímu vyvolání jiné metody porodu, než je předepsáno, například insuflaci .
Běžným účinkem rekreačního používání zaleplonu je výskyt halucinací (obvykle krátkodobých) . Při použití zaleplonu dochází k méně vizuálním a sluchovým halucinacím / poruchám než u jiných Z-drog , jako je zolpidem . Může dojít k anterográdní amnézii, která může způsobit ztrátu přehledu o množství již polezlonu zaleplonu, což vede k požití více, než bylo původně plánováno. Kontinuální požití je však extrémně nepravděpodobné právě kvůli rychlému nástupu účinku zaleplonu.
Kombinace alkoholu a zaleplonu může mít za následek fatální respirační depresi a udušení při zvracení.
Použití v letectví
Federal Aviation Administration umožňuje zaleplon s 12hodinovým čekací doby a ne více než dvakrát týdně, což z něj dělá spánek léky s nejkratší povolenou čekací doby po použití dělá. Látky s 2. nejkratším obdobím, které je 24 hodin, jsou zolpidem a ramelteon .
Vojenské použití
The United States Air Force použití zaleplonu jako jeden z hypnotik schválených jako „ no-go pilulka “ za účelem pilotů a personálu zvláštní daně spát na podporu mise připravenosti (s omezením čtyřhodinové na následné letového provozu). Před vydáním povolení k použití léku v provozní situaci jsou vyžadovány „pozemní testy“. Další hypnotika používaná jako „no-go pilulky“ jsou temazepam a zolpidem , které mají delší povinnou dobu na zotavení.