GJA1 - GJA1
43. Connexin | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||||
Symbol | 43. Connexin | ||||||||
Pfam | PF03508 | ||||||||
InterPro | IPR013124 | ||||||||
TCDB | 1.A.24 | ||||||||
|
Gap křižovatka alfa-1 protein ( GJA1 ), také známý jako connexin 43 ( Cx43 ), je protein, který u lidí je kódován GJA1 genu na chromozomu 6. V connexin , GJA1 je součást gap junctions , které umožňují mezibuněčná komunikace s mezerou (GJIC) mezi buňkami k regulaci buněčné smrti , proliferace a diferenciace . V důsledku své funkce je GJA1 zapojen do mnoha biologických procesů, včetně kontrakce svalů , embryonálního vývoje, zánětu a spermatogeneze , stejně jako onemocnění , včetně okulodentodigitální dysplázie (ODDD), malformací srdce a rakoviny .
Struktura
GJA1 je 43,0 kDa protein složený z 382 aminokyselin . GJA1 obsahuje dlouhý C-koncový konec, N-koncovou doménu a více transmembránových domén. Protein prochází fosfolipidovou dvojvrstvou čtyřikrát a jeho C- a N-konce jsou vystaveny cytoplazmě . C-koncový konec je složen z 50 aminokyselin a zahrnuje místa po translační modifikaci , stejně jako vazebná místa pro transkripční faktory , prvky cytoskeletu a další proteiny. Výsledkem je, že koncový konec C je ústřední pro funkce, jako je regulace pH hradla a sestavení kanálu. Je pozoruhodné, že oblast DNA genu GJA1 kódující tento ocas je vysoce konzervovaná, což naznačuje, že je buď rezistentní vůči mutacím, nebo se stane smrtící, když bude mutován. Mezitím je N-koncová doména zapojena do hradlování kanálů a oligomerizace, a tak může řídit přepínání mezi otevřeným a uzavřeným stavem kanálu. Transmembránové domény tvoří mezerový spojovací kanál, zatímco extracelulární smyčky usnadňují správné ukotvení kanálu. Navíc dvě extracelulární smyčky tvoří disulfidové vazby, které interagují se dvěma hexamery za vzniku úplného spojovacího kanálu mezery.
Vnitřní vstup ribozomu connexin-43 je RNA prvek přítomný v 5' UTR z mRNA z GJA1. Toto interní místo vstupu ribozomu (IRES) umožňuje nezávislou translaci čepice za podmínek, jako je tepelný šok a stres.
Connexin-43 interní místo vstupu ribozomu (IRES) | |
---|---|
Identifikátory | |
Symbol | IRES_Cx43 |
Rfam | RF00487 |
Další údaje | |
Typ RNA | Cis-reg ; IRES |
Domény | Eukaryota |
JÍT | GO: 0043022 |
TAK | SO: 0000243 |
Struktury PDB | PDBe |
Funkce
Jako člen connexin rodiny, GJA1 je součástí gap junctions , které jsou mezibuněčné kanály, které spojují sousední buňky k umožnění výměny molekul s nízkou molekulovou hmotností, jako jsou malé ionty a sekundárních poslů , pro udržení homeostázy .
GJA1 je nejvíce všudypřítomně exprimovaný konexin a je detekován ve většině typů buněk. To je hlavní protein v srdce gap junctions, a je domnělý hrají klíčovou roli v synchronizovaném kontrakce srdce. Navzdory své klíčové roli v srdci a dalších životně důležitých orgánech má GJA1 krátký poločas (pouze dvě až čtyři hodiny), což naznačuje, že protein podléhá dennímu obratu v srdci a může být vysoce hojný nebo kompenzovaný jinými konexiny. GJA1 se také z velké části podílí na embryonálním vývoji. Například bylo pozorováno , že transformující růstový faktor-beta 1 (TGF-β1) indukuje expresi GJA1 prostřednictvím signálních drah Smad a ERK1 / 2 , což vede k diferenciaci buněk trofoblastu do placenty .
Kromě toho je GJA1 exprimován v mnoha imunitních buňkách , jako jsou eosinofily a T buňky , kde funkce mezerového spojení podporuje zrání a aktivaci těchto buněk a v širším smyslu vzájemnou komunikaci nezbytnou k vyvolání zánětlivé odpovědi.
Kromě toho lze GJA1 nalézt v Leydigových buňkách a semenných tubulech mezi Sertoliho buňkami a spermatogonií nebo primárními spermatocyty , kde hraje klíčovou roli ve vývoji spermatogeneze a varlat prostřednictvím kontroly proteinů těsného spojení v bariéře krev-varlata .
I když se jedná o kanálový protein, GJA1 může také vykonávat funkce nezávislé na kanálu. V cytoplazmě protein reguluje síť mikrotubulů a rozšířením buněčnou migraci a polaritu . Tato funkce byla pozorována při vývoji mozku a srdce, stejně jako při hojení ran v endoteliálních buňkách. Bylo také pozorováno, že GJA1 se lokalizuje do mitochondrií, kde podporuje přežití buněk snížením regulace vnitřní apoptotické dráhy během podmínek oxidačního stresu.
Klinický význam
Mutace v tomto genu byly spojeny s ODDD; kraniometafyzální dysplázie ; syndrom náhlého úmrtí kojenců , který je spojen se srdeční arytmií ; Hallermann – Streiffův syndrom ; a malformace srdce, jako je viscero-atriální heterotaxie . Také bylo hlášeno několik případů ztráty sluchu a kožních poruch nesouvisejících s ODDD. Nakonec má GJA1 nízkou toleranci vůči odchylkám od své původní sekvence, s mutacemi vedoucími ke ztrátě nebo zesílení funkce kanálu, které vedou k fenotypům onemocnění. Je však paradoxní, že u pacientů s řadou somatických mutací v GJA1 se nejčastěji nevyskytují srdeční arytmie , přestože konexin-43 je nejhojnějším proteinem tvořícím mezeru junkční póry v kardiomyocytech a jsou nezbytní pro šíření normálního akčního potenciálu .
Je pozoruhodné, že exprese GJA1 byla spojena s širokou škálou rakovin, včetně karcinomu nosohltanu , meningiomu , hemangiopericytomu , nádoru jater , rakoviny tlustého střeva , rakoviny jícnu , rakoviny prsu , mezoteliomu , glioblastomu , rakoviny plic , adrenokortikálních nádorů , rakoviny ledvin , cervikálního karcinomu , ovariální karcinom , karcinom endometria , karcinom prostaty , karcinom štítné žlázy , a rakovina varlat . Předpokládalo se, že jeho role v řízení motility a polarity buněk přispívá k rozvoji rakoviny a metastázování , i když může být také zahrnuta jeho role jako proteinu mezery. Cytoprotektivní účinky tohoto proteinu mohou navíc při radioterapii podporovat přežití nádorových buněk , zatímco umlčení jeho genu zvyšuje radiosenzitivitu. Ve výsledku může GJA1 sloužit jako cíl pro zlepšení úspěchu radioterapeutické léčby rakoviny. Jako biomarker by GJA1 mohl být také použit k screeningu mladých mužů na riziko rakoviny varlat.
V současné době pouze rotigaptid , lék na bázi antiarytmického peptidu, a jeho deriváty , jako je danegaptid , dosáhly klinických studií pro léčbu srdečních patologií zvýšením exprese GJA1. Alternativně mohou léky cílit na komplementární konexiny, jako je Cx40 , které fungují podobně jako GJA1. Oba přístupy však stále vyžadují systém zaměřený na nemocnou tkáň, aby se zabránilo vyvolání vývojových abnormalit jinde. Efektivnější přístup tedy znamená navrhování miRNA prostřednictvím antisense oligonukleotidů, transfekce nebo infekce tak, aby byla odstraněna pouze mutantní mRNA GJA1, což umožňuje expresi divokého typu GJA1 a zachovává normální fenotyp .
Interakce
Ukázalo se, že mezerový protein alfa 1 interaguje s:
- Cx37 ,
- Cx40 ,
- Cx45 ,
- MAPK7 ,
- Caveolin 1 ,
- Těsný spojovací protein 1
- CSNK1D a
- PTPmu ( PTPRM ).
Viz také
Reference
Další čtení
- Harris AL, Locke D (2009). Connexins, průvodce . New York: Springer. p. 574. ISBN 978-1-934115-46-6.
- Saffitz JE, Laing JG, Yamada KA (duben 2000). "Connexin výraz a obrat: důsledky pro srdeční dráždivost" . Výzkum oběhu . 86 (7): 723–728. doi : 10.1161 / 01.res.86.7.723 . PMID 10764404 .