Pixantrone - Pixantrone
|
|
| Jména | |
|---|---|
|
Preferovaný název IUPAC
6,9-Bis [(2-aminoethyl) amino] benzo [ g ] isochinolin-5,10-dion |
|
| Identifikátory | |
|
3D model ( JSmol )
|
|
| ČEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Vlastnosti | |
| C 17 H 19 N 5 O 2 | |
| Molární hmotnost | 325,365 g/mol |
| Vzhled | Modrá pevná látka |
| Farmakologie | |
| L01DB11 ( WHO ) | |
| Licenční údaje | |
| Intravenózní | |
| Farmakokinetika : | |
| 9,5–17,5 hodiny | |
| Fekální (hlavní cesta vylučování) a ledvinové (4–9%) | |
|
Pokud není uvedeno jinak, jsou údaje uvedeny pro materiály ve standardním stavu (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
|
 ověřit ( co je to ?)
  |
|
| Reference na infobox | |
Pixantron ( Rinn ; obchodní název Pixuvri ) je experimentální antineoplastický (proti rakovině), léčivo, analog z mitoxantronu s méně toxickými účinky na srdeční tkáně. Působí jako jed topoizomerázy II a interkalační činidlo . Krycí název BBR 2778 odkazuje na pixantron dimaleát , skutečnou látku běžně používanou v klinických studiích.
Dějiny
Antracykliny jsou důležitými chemoterapeutickými činidly. Jejich použití je však spojeno s nevratným a kumulativním poškozením srdce . Vyšetřovatelé se pokusili navrhnout související léčiva, která udržují biologickou aktivitu, ale nemají kardiotoxicitu antracyklinů. Pixantrone byl vyvinut za účelem snížení poškození srdce souvisejícího s léčbou při zachování účinnosti.
Náhodný screening velkého množství sloučenin poskytovaných Allied Chemical Company v americkém Národním institutu pro léčbu rakoviny vedl k objevu ametantronu , který má významnou protinádorovou aktivitu. Další zkoumání racionálního vývoje analogů ametantronu vedlo k syntéze mitoxantronu , který také vykazoval výraznou protinádorovou aktivitu. Mitoxantron byl považován za analog doxorubicinu s menší strukturní složitostí, ale s podobným způsobem účinku. V klinických studiích byl mitoxantron účinný proti řadě typů nádorů s méně toxickými vedlejšími účinky, než jsou důsledky léčby doxorubicinem. Mitoxantron však nebyl zcela prostý kardiotoxicity. Byla syntetizována řada strukturně modifikovaných analogů mitoxantronu a byly provedeny studie vztahů mezi strukturou a aktivitou. BBR 2778 byl původně syntetizován vědci University of Vermont Milesem P. Hackerem a Paulem A. Krapchem a původně charakterizován in vitro pro cytotoxicitu nádorových buněk a mechanismus účinku studiemi ve výzkumném centru Boehringer Mannheim Italia Research Center, Monza a University of Vermont , Burlington . Další studie byly dokončeny na University of Texas MD Anderson Cancer Center , Houston , Istituto Nazionale Tumori , Milan a University of Padova . Při hledání nových heteroanalogů antracenedionů byla vybrána jako nejslibnější sloučenina. Toxikologické studie ukázaly, že BBR 2778 nebyl kardiotoxický a americké patenty vlastní University of Vermont. Další patentová přihláška USA byla dokončena v červnu 1995 společností Boehringer Mannheim, Itálie.
Novuspharma, italská společnost, byla založena v roce 1998 po sloučení společností Boehringer Mannheim a Hoffmann-La Roche a BBR 2778 byl vyvinut jako přední protinádorový lék společnosti Novuspharma, pixantron. V květnu 2003 byla podána patentová přihláška na injekční přípravek.
V roce 2003 získala společnost Cell Therapeutics , biotechnologická společnost v Seattlu , pixantron prostřednictvím fúze se společností Novuspharma.
Klinické testy
Pixantrone je látka, která se zkoumá při léčbě rakoviny. Patří do rodiny léků nazývaných protinádorová antibiotika. klinické studie fáze III pixantronu byly dokončeny. Pixantrone je studován jako antineoplastický prostředek pro různé druhy rakoviny , včetně solidních nádorů a hematologických malignit , jako jsou nehodgkinské lymfomy .
Studie na zvířatech prokázaly, že pixantron nezhoršuje již existující poškození srdečního svalu, což naznačuje, že pixantron může být užitečný u pacientů předem léčených antracykliny. Zatímco u myší, které dostaly opakované cykly pixantronu, jsou pozorovány pouze minimální srdeční změny, 2 cykly tradičních antracyklinů doxorubicinu nebo mitoxantronu vedou k výrazné nebo závažné degeneraci srdečního svalu.
Klinické studie nahrazující pixantron za doxorubicin ve standardní léčbě první linie u pacientů s agresivním nehodgkinským lymfomem, vedly ke snížení závažných vedlejších účinků ve srovnání s pacienty léčenými standardní terapií na bázi doxorubicinu. Navzdory tomu, že pacienti s pixantronem absolvovali více léčebných cyklů, bylo pozorováno trojnásobné snížení výskytu závažného poškození srdce, klinicky významné snížení infekcí a trombocytopenie a výrazné snížení febrilní neutropenie. Tato zjištění by mohla mít zásadní důsledky pro léčbu pacientů s rakovinou prsu, lymfomem a leukémií, kde by bylo možné zabránit oslabujícímu poškození srdce doxorubicinem. Předchozí léčebné možnosti pro mnohonásobně relapsující agresivní nehodgkinský lymfom vykazovaly neuspokojivou míru odezvy.
Dokončená studie fáze II RAPID porovnávala režim CHOP-R s cyklofosfamidem, doxorubicinem, vincristinem, prednisonem a rituximabem se stejným režimem, ale nahrazovala doxorubicin pixantronem. Cílem bylo ukázat, že Pixantrone nebyl horší než doxorubicin a méně toxický pro srdce.
Ukázalo se, že Pixantrone má potenciálně sníženou kardiotoxicitu a prokázal slibnou klinickou aktivitu v těchto studiích fáze II u silně předléčených pacientů s nehodgkinským lymfomem .
Pivotní randomizovaná klinická studie fáze III EXTEND (PIX301) studovala pixantron, aby zjistila, jak dobře funguje ve srovnání s jinými chemoterapeutickými léky při léčbě pacientů s relabujícím nehodgkinským lymfomem. Míra úplné odpovědi u pacientů léčených pixantronem byla významně vyšší než u pacientů léčených jinými chemoterapeutiky k léčbě relabujícího/refrakterního agresivního nehodgkinského lymfomu .
Správa
Může být podáván spíše periferní žílou než centrálním implantovaným katetrem, jak je požadováno u jiných podobných léků.
Regulační schválení
Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv
FDA udělil rychlé označení pixantronu u pacientů, kteří byli předtím dvakrát nebo vícekrát léčeni pro relaps nebo refrakterní agresivní NHL. Zadavatel studie Cell Therapeutics oznámil, že Pixantrone dosáhl primárního cílového parametru účinnosti. Zápis ze schůze poradního výboru pro onkologické drogy ze dne 22. března 2010 ukazuje, že toho ve skutečnosti nebylo dosaženo se statistickou významností, a to v kombinaci s velkými bezpečnostními obavami vedlo k závěru, že hodnocení nebylo dostatečné pro podporu schválení. V dubnu 2010 FDA požádal o další zkoušku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky
5. května 2009 byl Pixantrone k dispozici v Evropě na základě pojmenovaných pacientů. Program pojmenovaných pacientů je program dodávek léků ze soucitu, v jehož rámci mohou lékaři legálně dodávat vyšetřované léky kvalifikovaným pacientům. V rámci programu pojmenovaných pacientů mohou být vyšetřované léky podávány pacientům, kteří trpí vážnými chorobami, než bude lék schválen Evropskou agenturou pro hodnocení léčiv. Distribuce „pojmenovaný pacient“ označuje distribuci nebo prodej produktu konkrétnímu zdravotnickému pracovníkovi za účelem léčby individuálního pacienta. V Evropě je v rámci programu pojmenovaných pacientů droga nejčastěji nakupována prostřednictvím národního zdravotního systému. V roce 2012 obdržel pixantrone v Evropské unii podmíněné rozhodnutí o registraci jako monoterapii k léčbě dospělých pacientů s vícenásobně relapsujícími nebo refrakterními agresivními nehodgkinskými B-buněčnými lymfomy.
Výzkum
Pixantrone je na zvířecích modelech roztroušené sklerózy stejně účinný jako mitoxantron . Pixantrone má podobný mechanismus účinku jako mitoxantron na efektorovou funkci lymfomonocytových B a T buněk při experimentální alergické encefalomyelitidě, ale s nižší kardiotoxicitou. Pixantrone inhibuje antigenem specifickou a mitogenem indukovanou proliferaci lymfomononukleárních buněk a také produkci IFN-gama. V Evropě v současné době probíhají klinická hodnocení.
Pixantrone také snižuje závažnost experimentální autoimunitní myasthenia gravis u krys Lewis a experimenty životaschopnosti buněk in vitro ukázaly, že Pixantrone významně snižuje neurotoxicitu amyloid beta (A beta (1-42)), mechanismus zapojený do Alzheimerovy choroby .