Canavanova nemoc - Canavan disease

Canavanova nemoc
Ostatní jména Canavan – van Bogaert – Bertrandova nemoc
Specialita Endokrinologie , neurologie Upravte to na Wikidata

Canavanova choroba nebo Canavan-Van Bogaert-Bertrandova choroba je vzácná a smrtelná autozomálně recesivní degenerativní porucha, která způsobuje progresivní poškození nervových buněk a ztrátu bílé hmoty v mozku . Je to jedna z nejčastějších degenerativních mozkových nemocí kojeneckého věku. Je způsobena nedostatkem enzymu aminoacylázy 2 a je jednou ze skupiny genetických onemocnění označovaných jako leukodystrofie . Je charakterizována degenerací myelinu v fosfolipidové vrstvy izolaci axon o neuronu a je spojena s genem se nachází na lidském chromozomu 17 .

Příznaky a příznaky

Příznaky nejběžnější (a nejzávažnější) formy Canavanovy choroby se obvykle objevují v raném dětství, obvykle mezi prvními třemi až šesti měsíci věku. Canavanova choroba pak z této fáze rychle postupuje, přičemž typické případy zahrnují mentální postižení , ztrátu dříve získaných motorických dovedností , potíže s krmením, abnormální svalový tonus (tj. Počáteční ochablost - hypotonie - která se nakonec může proměnit ve spasticitu ), špatná kontrola hlavy a megalocefalie (abnormálně zvětšená hlava). Může se také objevit paralýza , oslepnutí nebo záchvaty .

Existuje mnohem méně obvyklá varianta Canavanovy choroby, která je obecně mnohem méně závažná a zahrnuje pozdější nástup symptomů, které jsou často mírné a nespecifické natolik, aby byly nerozpoznány jako projevy Canavanovy choroby. Zdá se, že tato varianta nemá žádný vliv na životnost a je obvykle omezena na drobné případy zpoždění vývoje řeči a motoriky.

Patofyziologie

Canavanova choroba má autozomálně recesivní model dědičnosti .

Canavanova choroba se dědí autozomálně recesivně. Když jsou oba rodiče přenašeči, je šance mít postižené dítě 25%. Genetické poradenství a genetické testování se doporučuje rodinám se dvěma rodiči.

Canavanova choroba je způsobena defektním genem ASPA, který je zodpovědný za produkci enzymu aspartoacylázy . Snížená aktivita aspartoacylázy brání normálnímu rozpadu N -acetyl aspartátu , kde akumulace N -acetylaspartátu nebo nedostatek jeho dalšího metabolismu interferuje s růstem myelinové pochvy nervových vláken mozku. Myelinový obal je tukový obal, který obklopuje nervové buňky a funguje jako izolátor , což umožňuje účinný přenos nervových vzruchů.

Diagnóza

Diagnóza neonatální/infantilní Canavanovy choroby se opírá o prokázání velmi vysoké koncentrace kyseliny N-acetylaspartové (NAA) v moči. U mírné/juvenilní Canavanské choroby může být NAA jen mírně zvýšena; diagnóza tedy závisí na molekulárně genetickém testování ASPA , genu kódujícího enzym aspartoacylázu.

Léčba

Žádný lék na Canavanovu chorobu není znám, ani neexistuje standardní léčebný postup. Léčba je symptomatická a podpůrná. Fyzická terapie může pomoci zlepšit motorické dovednosti a vzdělávací programy mohou pomoci zlepšit komunikační schopnosti. Záchvaty se léčí antiepileptiky a gastrostomie se používá k udržení adekvátního příjmu potravy a hydratace při potížích s polykáním. Experimentální léčba také používá citrát lithný . Když má člověk Canavanovu nemoc, jeho hladiny N -acetyl aspartátu jsou chronicky zvýšené. Citrát lithný v krysím genetickém modelu Canavanovy choroby prokázal, že je schopen významně snížit hladiny N-acetyl aspartátu . Při testování na člověku se stav subjektu zvrátil během 2týdenního období vymytí po vysazení lithia.

Vyšetřování odhalilo jak snížené hladiny N -acetyl aspartátu v testovaných oblastech mozku, tak spektroskopické hodnoty magnetické rezonance, které jsou charakterističtější pro normální vývoj a myelinizaci. Tyto důkazy naznačují, že jako podpůrná terapie pro děti s Canavanovou chorobou může být zaručena rozsáhlejší kontrolovaná studie lithia.

Výsledky experimentální studie genové terapie, publikované v roce 2002, používaly zdravý gen k převzetí defektního genu, který způsobuje Canavanovu chorobu. V pokusech na lidech, jejichž výsledky byly publikovány v roce 2012, se zdálo, že tato metoda zlepšuje život pacienta bez dlouhodobých nežádoucích účinků během 5letého sledování.

Prognóza

Canavanova choroba obvykle vede k úmrtí nebo rozvoji život ohrožujících stavů do věku deseti let, i když průměrná délka života je proměnlivá a velmi závisí na konkrétních okolnostech. Na druhou stranu se zdá, že mírnější varianty poruchy nemají na životnost žádný vliv.

Prevalence

Ačkoli Canavan nemoc se může objevit v každém etnické skupiny, ale většinou postihuje lidi a východní evropské židovského původu se o jeden ze 40 (2,5%) jedinců východní Evropy ( Ashkenazi ) židovského původu bytí nosiči.

Dějiny

Canavanova nemoc byla poprvé popsána v roce 1931 Myrtelle Canavan . V roce 1931 napsala článek diskutující o případu dítěte, které zemřelo v 16 měsících a jehož mozek měl houbovitou bílou část. Canavan jako první identifikoval tuto degenerativní poruchu centrálního nervového systému, která byla později pojmenována „Canavanova nemoc“.

Soudní spor

Hlavní článek: Greenberg v. Miami Dětská nemocnice Výzkumný ústav

Objev genu pro Canavanovu chorobu a následné události vyvolal značnou kontroverzi. V roce 1987 darovali Greenbergovi, rodina se dvěma dětmi postiženými kanavanskou nemocí, vzorky tkáně Reubenovi Matalonovi, výzkumníkovi z Chicagské univerzity, který hledal gen Canavan. Úspěšně identifikoval gen v roce 1993 a vyvinul pro něj test, který by umožnil předporodní (před narozením) poradenství párům, kterým hrozí, že budou mít dítě s touto nemocí. Na nějakou dobu Canavan Foundation nabídla bezplatné genetické testování pomocí Matalonova testu.

V roce 1997, poté, co se přestěhoval na Floridu, si nový zaměstnavatel Matalona, Dětská nemocnice v Miami , patentoval gen a začal si nárokovat licenční poplatky za genetický test, což donutilo Canavan Foundation stáhnout jejich bezplatné testování. Následná žaloba podaná Nadací Canavan proti dětské nemocnici v Miami byla vyřešena uzavřenou mimosoudní dohodou. Případ je někdy citován v argumentech o vhodnosti patentování genů.

Výzkum

Výzkum zahrnující suplementaci triacetinem ukázal slibný v krysím modelu. Triacetin, který lze enzymaticky štěpit na acetát , vstupuje do mozku snadněji než záporně nabitý acetát. Defektní enzym u Canavanovy choroby, aspartoacyláza, přeměňuje N -acetylaspartát na aspartát a acetát. Mutace v genu pro aspartoacylázu zabraňují rozpadu N -acetylaspartátu a snižují dostupnost acetátu v mozku během vývoje mozku. Suplementace acetátu pomocí triacetinu má zajistit chybějící acetát, takže vývoj mozku může normálně pokračovat.

Tým výzkumníků vedený Paolou Leone z University of Medicine and Dentistry of New Jersey vyzkoušel postup zahrnující zavedení šesti katetrů do mozku, které dodávají roztok obsahující 600 až 900 miliard upravených virových částic. Virus, upravená verze adeno-asociovaného viru , je určen k nahrazení enzymu aspartoacylázy. Děti dosud léčené tímto postupem vykazovaly výrazné zlepšení, včetně růstu myelinu, se sníženými hladinami N -acetyl -aspartátového toxinu.

Tým výzkumníků z University of Massachusetts Medical School pracuje na vývoji a optimalizované genové substituční terapii na bázi rAAV, která by putovala přes hematoencefalickou bariéru.

Výzkumníci objevili první léky podobné inhibitory N -acetyltransferázy.

Viz také

Reference

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje