Dentatorubral – pallidoluysian atrofie - Dentatorubral–pallidoluysian atrophy

Dentatorubral – pallidoluysian atrofie
Dentatorubral -pallidoluysian atrofie je dědičná autozomálně dominantním způsobem.
Specialita	Neurologie

Dentatorubral-pallidoluysian atrofie (DRPLA) je autozomálně dominantní spinocerebelární degenerace způsobená expanzí CAG repetice kódující polyglutaminový trakt v proteinu atrofhin-1 . Je také známý jako Haw River Syndrome a Naito -Oyanagiho choroba . Ačkoli tento stav byl pravděpodobně poprvé popsán Smithem et al. v roce 1958 a ze západních zemí bylo hlášeno několik sporadických případů, se zdá, že tato porucha je velmi vzácná kromě Japonska.

Existuje nejméně osm neurodegenerativních onemocnění, která jsou způsobena rozšířenými opakováními CAG kódujícími úseky polyglutaminu (polyQ) (viz: Trinukleotidová opakovaná porucha ). Rozšířené repetice CAG vytvářejí nepříznivou mutaci zisku z funkce v genových produktech. Z těchto onemocnění je DRPLA nejvíce podobná Huntingtonově chorobě .

Příznaky a symptomy

DRPLA může mít mladistvý (<20 let), raný dospělý (20–40 let) nebo pozdní dospělý nástup (> 40 let). Pozdní dospělý nástup DRPLA je charakterizován ataxií , choreoatetózou a demencí . Časně dospělý nástup DRPLA také zahrnuje záchvaty a myoklonus . Juvenilní nástup DRPLA se projevuje ataxií a příznaky konzistentními s progresivní myoklonickou epilepsií (myoklonus, typy vícečetných záchvatů a demence). Mezi další popsané příznaky patří cervikální dystonie , autismus degenerace endotelu rohovky a obstrukční spánková apnoe odolná vůči chirurgickému zákroku .

Genetika

Lidský genom obsahuje dva atrophin genů; DRPLA korelovala s expanzí polyglutaminové oblasti genu atrofinu-1 na chromozomu 12p13.3. Normální počet opakování CAG v genu pro atrofin-1 je 7–34, postižení jedinci vykazují 49–93 opakování. DRPLA zobrazuje očekávání (dřívější věk nástupu pro další generace) a inverzní korelaci mezi velikostí rozšířeného opakování CAG a věkem nástupu symptomů. Přenos z otcovy strany má za následek výraznější očekávání (26–29 let) než přenos z matky (14–15 let).

Atrophin-1

Atrophin-1 (ATN1) kóduje hydrofilní protein 1184 aminokyselin s několika opakujícími se motivy včetně oblasti bohaté na serin, polyglutaminového traktu s proměnnou délkou, polyprolinového traktu a oblasti střídajících se kyselých a zásaditých zbytků. Obsahuje domnělý jaderný lokalizační signál na N-konci proteinu a domnělý jaderný exportní signál na C-konci . ATN1 je všudypřítomně exprimován ve všech tkáních, ale proteolyticky štěpen v neuronálních buňkách. Funkce ATN1 není jasná, ale věří se, že je transkripčním korepresorem. ATN1 a atrofin-2 mohou být koimunoprecipitovány, což naznačuje, že mohou provádět některé funkce společně v molekulárním komplexu. Atrophin-1 může být postradatelný nebo nadbytečný protein, protože myši chované s nulovou alelou pro atrofin-1 produkují životaschopné a plodné potomstvo a nevykazují žádnou kompenzační upregulaci atrofinu-2.

Transgenní myší modely

Úspěšně byly vytvořeny myší modely DRPLA, které vykazují stejnou mezigenerační nestabilitu a závažný fenotyp jako lidské DRPLA. Myši Schilling exprimují lidský atrofin-1 v plné délce s 65 opakováními CAG pod transkripční kontrolou promotoru myšího prionového proteinu. Myši vykazovaly progresivní ataxii, třes, abnormální pohyby, záchvaty a předčasnou smrt. Stejně jako v lidských mozcích byla prokázána jaderná akumulace a příležitostné NII byly vizualizovány, ale NII nebarvily na ubikvitin a nebyla pozorována žádná ztráta neuronů. Myši Sato uchovávaly jednu kopii lidského atrofinu-1 v plné délce se 76 nebo 129 opakováními CAG. Hemizygotní transgenní potomci myší Q129 vykazovali příznaky podobné DRPLA juvenilního typu, jako je myoklonus a záchvaty. Opět byla zaznamenána neuronální atrofie, ale žádná ztráta neuronů (až do smrti). Difúzní akumulace v jádrech začala 4. den po porodu a ubikvitinovaná tvorba NII byla detekovatelná ve věku 9 týdnů. Nebyla nalezena žádná těla PML spojená s NII, která byla morfologicky mírně pozměněna od těl pozorovaných v lidských nervových buňkách.

Patologie

DRPLA je charakterizována výraznou, generalizovanou atrofií mozku a akumulací atrofinu-1 s rozšířenými úseky glutaminu . Mutantní atrofin-1 proteiny byly nalezeny v neuronálních intranukleárních inkluzích (NII) a difúzně akumulovány v neuronových jádrech. Zatímco role NII (patologických nebo ochranných) není jasná, difúzní akumulace mutantního proteinu je považována za toxickou.

Atrofie mozku

V mozku a míše dochází k významnému snížení tkáně CNS , přičemž mozkové hmotnosti pacientů s DRPLA často dosahují méně než 1 000 g. V oblastech bez zjevné deplece neuronů je zaznamenána atrofie neuropilu . Globus pallidus (boční větší než středové části) a subtalamická jádro ukazují konzistentní ztráty neuronů a astrocytový gliózu . Zubaté jádro ukazuje úbytek neuronů se zbývajícími atrofické neuronů vykazujících grumose degenerace. Obecně je pallidoluysianská degenerace závažnější než dentatorubrální degenerace u juvenilního nástupu a naopak to platí pro pozdní dospělý nástup.

Transgenní myši DRPLA prokázaly několik neuronálních abnormalit, včetně snížení počtu a velikosti dendritických trnů , stejně jako v oblasti perikarya a průměru dendritů . Morfologie a hustota páteře jsou spojeny s funkcemi učení a paměti a také s epilepsií . Trny ostnatého typu pozorované u myší DRPLA se morfologicky liší od tenkých a hřibovitých trnů pozorovaných u Huntingtonových myší.

Morfometrická analýza mozků myší DRPLA ukázala ztrátu normálních mezikrotubulárních mezer v neuronálních axonech. Tyto mikrotubuly byly relativně zhutní, což naznačuje, abnormality v transportu proteinů může hrát roli v degeneraci neuronů. U lidí atrofin-1 interaguje s IRSp53, který interaguje s Rho GTPázami, aby reguloval organizaci aktinového cytoskeletu a dráhy, které regulují lamellipodia a filopodia .

Neuronální intranukleární inkluze

NII nejsou exkluzivní pro DRPLA; byly nalezeny u různých neurodegenerativních poruch. V DRPLA, NIIs byly prokázány v obou neuronů a gliových buněk v striatu , pontine jader , nižší olivových , kůře mozečku a zubaté nucleus , ačkoliv výskyt neuronů s NIIs je nízký, přibližně 1-3%.

V DRPLA jsou NII sférické, eozinofilní struktury různých velikostí. Jsou nevázané na membránu a jsou složeny jak z granulovaných, tak z vláknitých struktur. Jsou ubikvitinovány a mohou být v jádru spárovány nebo v dubletové formě.

NII jsou imunopozitivní pro několik transkripčních faktorů, jako je protein vázající TATA (TBP), faktor spojený s TBP (TAF _II 130), Sp1 , protein vážící element reagující na tábor ( CREB ) a protein vázající CREB (CBP). Bylo navrženo, že nábor transkripčních faktorů do NII může indukovat transkripční abnormality, které přispívají k progresivní neuronální degeneraci. Bylo prokázáno , že jiné polyQ poruchy, jako je Huntingtonova a spinocerebelární ataxie (typy 3 a 7), mohou izolovat některé stejné transkripční faktory. Že různé genové produkty sekvestrují stejné transkripční faktory, mohou přispět k překrývajícím se symptomům geneticky odlišných chorob.

Bylo také prokázáno, že NII mění distribuci intranukleárních struktur, jako jsou jaderná tělesa promyelocytového leukemického proteinu (PML). Ačkoli role těl PML není jasná, věří se, že se podílejí na apoptóze . V neuronech s NII těla PML u pacientů s DRPLA tvoří skořápku nebo prstenec kolem ubikvitinovaného jádra. U podobných polyQ onemocnění se ukázalo, že asociace tohoto PML obalu je závislá na velikosti, přičemž větší NII jsou PML negativní. To vedlo ke dvěma modelům, jeden, ve kterém těla PML představují místa pro tvorbu NII, a druhý, ve kterém jsou těla PML zapojena do degradace a proteolýzy NII.

Filementous, atrophin-1 Pozitivní kontrola, inkluze jsou pozorovány pouze v cytoplazmě na dentatus jádra , které jsou velmi podobné inkluzí pozorovaných u motorických neuronů v amyotrofické laterální sklerózy .

Difúzní akumulace v jádrech

V DRPLA dochází k difúzní akumulaci mutantního ATN1 mnohem rozsáhleji než k tvorbě NII. Rozsah a frekvence neuronů vykazujících difúzní jaderné akumulace se mění v závislosti na délce opakování CAG. Předpokládá se, že difúzní jaderné akumulace přispívají ke klinickým rysům, jako je demence a epilepsie .

ATN1 obsahuje sekvenci lokalizace jader i sekvenci exportu jader. Štěpení ATN1 na N koncový fragment zbavuje ATN1 jeho jaderného exportního signálu a koncentruje ho v jádře. Zvýšené jaderné koncentrace byly prokázány pomocí transfekčního testu ke zvýšení buněčné toxicity.

V juvenilní i dospělé formě zahrnovaly oblasti, ve kterých se více než 40% neuronů stalo imunoreaktivními vůči 1C2 ( monoklonální protilátka proti expandovaným polyglutaminovým úsekům): jádro basalis Meynerta, velké striatální neurony, globus pallidus , subthalamické jádro , thalamické intralaminární jádro , laterální genikulární tělo , okulomotorické jádro , červené jádro , substantia nigra , trigeminální motorické jádro , nucleus raphes pontis , pontinová jádra , vestibulární jádro , nižší oliva a jádro mozečku . Juvenilní typ také vykazuje reaktivitu v mozkové kůře , hippocampální oblasti CA1 a retikulární formaci mozkového kmene. Jádra obsahující akumulace mutantního atrofinu-1 jsou deformována zářezy jaderné membrány.

Diagnóza

Diagnóza DRPLA spočívá na pozitivní rodinné anamnéze, klinických nálezech a genetickém testování . Rodinnou anamnézu lze obtížně získat, pokud byl příbuzný špatně diagnostikován, zemřel mladý nebo má pozdní nástup symptomů.

Mezi další onemocnění v diferenciální diagnostice DRPLA u dospělých patří Huntingtonova a spinocerebelární ataxie . U juvenilního onemocnění je třeba zvážit familiární esenciální myoklonus a epilepsii (FEME), Lafora , Unverricht-Lundborg , neuroaxonální dystrofii, Gaucherovu chorobu , sialidózu a galaktosialidózu.

Řízení

Ke kvantifikaci rozsahu onemocnění se doporučuje vyšetření MRI , EEG a neuropsychologické vyšetření. Záchvaty jsou léčeny antikonvulzivy a psychiatrické poruchy psychotropními léky. Fyzikální terapie byla také doporučena k udržení funkce, jak stav postupuje, a ergoterapie se zaměřila na činnosti každodenního života, rady pro pečovatele a přizpůsobení se prostředí.

Epidemiologie

Prevalence DRPLA v japonské populaci se odhaduje na 2–7 z 1 000 000. DRPLA je v jiných etnických populacích pozorována relativně méně často a analýza normálních alel ATN1 ukázala, že délky opakování CAG větší než 17 jsou v japonské populaci výrazně častější.

Reference

externí odkazy

Klasifikace	D OMIM : 125370 MeSH : D020191 DiseasesDB : 32.909
Externí zdroje	GeneReviews : DRPLA