Heme - Heme
Hem nebo hem ( rozdíly hláskování ) je prekurzor na hemoglobin , který je nezbytný pro vazbu kyslíku v krvi . Heme je biosyntetizován jak v kostní dřeni, tak v játrech .
Z mikrobiologického hlediska je hem koordinačním komplexem „sestávajícím z iontu železa koordinovaného s porfyrinem působícím jako tetradentátní ligand a s jedním nebo dvěma axiálními ligandy“. Definice je volná a mnoho vyobrazení vynechává axiální ligandy. Mezi metaloporphyriny využívanými metaloproteiny jako protetickými skupinami je hem jedním z nejpoužívanějších a definuje rodinu proteinů známých jako hemoproteiny . Hemy jsou nejčastěji uznávány jako složky hemoglobinu , červeného pigmentu v krvi , ale nacházejí se také v řadě dalších biologicky důležitých hemoproteinů, jako je myoglobin , cytochromy , katalázy , heme peroxidáza a endoteliální syntáza oxidu dusnatého .
Slovo hemu je odvozen z řeckého αἷμα Haima znamená „krev“.
Funkce
Hemoproteiny mají různé biologické funkce, včetně transportu diatomických plynů, chemické katalýzy , detekce diatomických plynů a přenosu elektronů . Hemové železo slouží jako zdroj nebo jímač elektronů při přenosu elektronů nebo redoxní chemii. Při peroxidázových reakcích slouží molekula porfyrinu také jako zdroj elektronů, který je schopen delokalizovat radikálové elektrony v konjugovaném kruhu. Při přepravě nebo detekci diatomických plynů se plyn váže na hemové železo. Během detekce diatomických plynů navazuje vazba plynového ligandu na hemové železo konformační změny v okolním proteinu. Obecně se diatomické plyny vážou pouze na redukovaný hem, jako železitý Fe (II), zatímco většina peroxidáz cykluje mezi Fe (III) a Fe (IV) a hemeproteiny zapojené do mitochondriálního redoxu, oxidační redukce, cyklu mezi Fe (II) a Fe (III).
Před spekulací molekulárního kyslíku se spekulovalo, že původní evoluční funkcí hemoproteinů byl přenos elektronů v primitivních drahách fotosyntézy na bázi síry v rodových organismech podobných sinicím .
Hemoproteiny dosahují své pozoruhodné funkční rozmanitosti úpravou prostředí hemového makrocyklu v proteinové matrici. Například schopnost hemoglobinu účinně dodávat kyslík do tkání je dána specifickými aminokyselinovými zbytky umístěnými v blízkosti molekuly hemu. Hemoglobin se reverzibilně váže na kyslík v plicích, když je pH vysoké a koncentrace oxidu uhličitého je nízká. Když se situace obrátí (nízké pH a vysoké koncentrace oxidu uhličitého), hemoglobin uvolní kyslík do tkání. Tento jev, který se uvádí kyslík, který hemoglobin je vazebná afinita je nepřímo úměrná jak kyselosti a koncentraci oxidu uhličitého, je známý jako Bohr účinek . Molekulárním mechanismem tohoto účinku je sterická organizace globinového řetězce; histidinový zbytek, který se nachází v sousedství skupiny hemu, stane kladně nabitá za kyselých podmínek (které jsou způsobeny rozpuštěného CO 2 v pracovní svaly, atd), uvolňovat kyslík ze skupiny hemu.
Typy
Hlavní lemy
Existuje několik biologicky důležitých druhů hemu:
| Heme A | Heme B | Heme C | Heme O | ||
|---|---|---|---|---|---|
| PubChem číslo | 7888115 | 444098 | 444125 | 6323367 | |
| Chemický vzorec | C 49 H 56 O 6 N 4 Fe | C 34 H 32 O 4 N 4 Fe | C 34 H 36 O 4 N 4 S 2 Fe | C 49 H 58 O 5 N 4 Fe | |
| Funkční skupina na C 3 |
|
–CH (OH) CH 2 Far | –CH = CH 2 | –CH ( cystein- S -yl ) CH 3 | –CH (OH) CH 2 Far |
| Funkční skupina na C 8 | –CH = CH 2 | –CH = CH 2 | –CH ( cystein- S -yl ) CH 3 | –CH = CH 2 | |
| Funkční skupina na C 18 | –CH = O | –CH 3 | –CH 3 | –CH 3 | |
Nejběžnějším typem je heme B ; další významné druhy patří hem A a hem C . Izolované lemy jsou obvykle označovány velkými písmeny, zatímco lemy vázané na proteiny jsou označovány malými písmeny. Cytochrom a označuje hem A ve specifické kombinaci s membránovým proteinem tvořícím část cytochrom c oxidázy .
Jiné lemy
- Následující systém číslování uhlíku porfyrinů je starší číslování používané biochemiky a ne systém číslování 1–24 doporučený IUPAC, který je uveden v tabulce výše.
- Heme l je derivát hemu B, který je kovalentně vázán na protein laktoperoxidázy , eozinofilní peroxidázy a štítné peroxidázy . Přídavek peroxidu s glutamylem -375 a aspartyl -225 laktoperoxidázou vytváří esterové vazby mezi těmito aminokyselinovými zbytky a hemovými 1- a 5 -methylovými skupinami. Předpokládá se, že podobné esterové vazby s těmito dvěma methylovými skupinami se vytvářejí v eozinofilních a tyroidních peroxidázách. Heme l je jednou z důležitých charakteristik zvířecích peroxidáz; rostlinné peroxidázy obsahují hem B. Lactoperoxidase a eosinophil peroxidase jsou ochranné enzymy zodpovědné za destrukci napadajících bakterií a virů. Peroxidáza štítné žlázy je enzym katalyzující biosyntézu důležitých hormonů štítné žlázy. Protože laktoperoxidáza ničí napadající organismy v plicích a exkrementech, je považována za důležitý ochranný enzym.
- Heme m je derivát hemu B kovalentně vázaný na aktivním místě myeloperoxidázy . Heme m obsahuje dvě esterové vazby na hem 1- a 5-methylových skupinách také přítomných v hem 1 jiných savčích peroxidáz, jako je laktoperoxidáza a eosinofil peroxidáza. Kromě toho se vytváří jedinečná sulfonamidová iontová vazba mezi sírou methionylového aminokyselinového zbytku a hemovou 2-vinylovou skupinou, což dává tomuto enzymu jedinečnou schopnost snadno oxidovat chloridové a bromidové ionty na chlornan a hypobromit. Myeloperoxidáza je přítomna v savčích neutrofilech a je zodpovědná za destrukci invazních bakterií a virových agens. Možná syntetizuje hypobromit „omylem“. Chlornan i hypobromit jsou velmi reaktivní druhy zodpovědné za produkci halogenovaných nukleosidů, což jsou mutagenní sloučeniny.
- Heme D je další derivát hemu B, ale ve kterém postranní řetězec kyseliny propionové na uhlíku v poloze 6, který je také hydroxylovaný, tvoří y- spirolakton . Kruh III je také hydroxylován v poloze 5, v konformaci trans na novou laktonovou skupinu. Heme D je místem pro redukci kyslíku na vodu mnoha druhů bakterií při nízkém napětí kyslíku.
- Heme S je příbuzný hemu B tím, že má formální skupinu v poloze 2 místo 2-vinylové skupiny. Heme S se nachází v hemoglobinu několika druhů mořských červů. Správné struktury hemu B a hemu S nejprve objasnil německý chemik Hans Fischer .
Jména cytochromů obvykle (ale ne vždy) odrážejí druhy hemů, které obsahují: cytochromu a obsahuje heme A, cytochrom c obsahuje heme C, atd. Tato konvence může být nejprve zavedena s vydáním struktury heme A .
Použití velkých písmen k označení typu hemu
Praxe označování lemů velkými písmeny byla formalizována v poznámce pod čarou v článku od Puustinena a Wikstroma, který vysvětluje, za jakých podmínek by mělo být použito velké písmeno: „dáváme přednost použití velkých písmen k popisu struktury hemu jako izolované. písmena mohou být potom volně používat pro cytochromy a enzymy, jakož i k popisu jednotlivých skupin heme vázaný na bílkoviny (například cytochrom bc a AA3 komplexů, cytochrom b 5 , hem c 1 BC 1 komplex, heme 3 z komplex aa 3 atd.). " Jinými slovy, chemická sloučenina by byla označena velkým písmenem, ale konkrétní případy ve strukturách s malými písmeny. Cytochromoxidáza, která má ve své struktuře dva A hemy (hem a a hem a 3 ), obsahuje dva moly hemu A na mol proteinu. Cytochrom bc 1 s lemy b H , b L a c 1 obsahuje hem B a hem C v poměru 2: 1. Zdá se, že tato praxe pochází z článku Caugheyho a Yorku, ve kterém byl produkt nového izolačního postupu pro hem cytochromu aa3 označen jako hem A, aby se odlišil od předchozích příprav: „Náš produkt není ve všech ohledech totožný s hem získaný v roztoku jinými pracovníky redukcí heminu a, jak byl izolován dříve (2). Z tohoto důvodu označíme náš produkt hem A, dokud nebude možné zjevné rozdíly racionalizovat. “ V pozdějším příspěvku Caugheyova skupina používá velká písmena pro izolované heme B a C a také A.
Syntéza
Enzymatický proces, který produkuje hem, se správně nazývá syntéza porfyrinu , protože všechny meziprodukty jsou tetrapyrroly, které jsou chemicky klasifikovány jako porfyriny. Tento proces je v biologii vysoce konzervativní. U lidí tato cesta slouží téměř výhradně k tvorbě hemu. V bakteriích také produkuje složitější látky, jako je kofaktor F430 a kobalamin ( vitamín B 12 ).
Dráha je zahájena syntézou kyseliny 5-aminolevulové (dALA nebo 8ALA) z aminokyseliny glycinu a sukcinyl-CoA z cyklu kyseliny citrónové (Krebsův cyklus). Enzym omezující rychlost odpovědný za tuto reakci, ALA syntáza , je negativně regulován koncentrací glukózy a hemu. Mechanismus inhibice ALA hemem nebo heminem spočívá ve snížení stability syntézy mRNA a ve snížení příjmu mRNA v mitochondriích. Tento mechanismus má terapeutický význam: infuze hem arginátu nebo hematinu a glukózy může přerušit záchvaty akutní intermitentní porfyrie u pacientů s vrozenou chybou metabolismu tohoto procesu snížením transkripce ALA syntázy.
Orgány, které se na syntéze hemu podílejí především, jsou játra (u nichž je rychlost syntézy velmi variabilní, v závislosti na systémovém poolu hemů) a kostní dřeň (u nichž je rychlost syntézy Heme relativně konstantní a závisí na produkci globinu řetězec), přestože každá buňka ke správné funkci vyžaduje hem. Kvůli jeho toxickým vlastnostem jsou však proteiny, jako je Hemopexin (Hx), nutné k udržení fyziologických zásob železa, aby mohly být použity při syntéze. Heme je vnímán jako meziproduktová molekula v katabolismu hemoglobinu v procesu metabolismu bilirubinu . Vady různých enzymů při syntéze hemu mohou vést ke skupině poruch zvaných porfyrie, mezi něž patří akutní intermitentní porfyrie , vrozená erytropoetická porfyrie , porfyrie cutanea tarda , dědičná koproporfýrie , varieta porfyrie , erytropoetická protoporfyrie .
Syntéza pro potraviny
Impossible Foods , producenti náhražek masa na rostlinné bázi , používají zrychlený proces syntézy hemu zahrnující leghemoglobin z kořenů sóji a kvasinky a přidávají výsledný hem k položkám, jako jsou bezmasé ( veganské ) Impossible hamburgery. DNA pro produkci leghemoglobinu byla extrahována z kořenů sóji a exprimována v kvasinkových buňkách za účelem nadprodukce hemu pro použití v bezmasých hamburgerech. Tento proces tvrdí, že ve výsledných produktech vytvoří masovou chuť.
Degradace
Degradace začíná uvnitř makrofágů sleziny , které odstraňují staré a poškozené erytrocyty z oběhu. V prvním kroku je hem přeměněn na biliverdin pomocí enzymu hem oxygenázy (HO). Jako redukční činidlo se používá NADPH , do reakce vstupuje molekulární kyslík, vzniká oxid uhelnatý (CO) a železo se z molekuly uvolňuje jako iont železa (Fe 2+ ). CO působí jako buněčný posel a funguje při vazodilataci.
Kromě toho se zdá, že degradace hemu je evolučně konzervovanou reakcí na oxidační stres . Stručně řečeno, když jsou buňky vystaveny volným radikálům , dochází k rychlé indukci exprese izoenzymu heme oxygenase-1 (HMOX1) reagujícího na stres, který katabolizuje hem (viz níže). Důvod, proč buňky musí exponenciálně zvyšovat svoji schopnost degradovat hem v reakci na oxidační stres, zůstává nejasný, ale zdá se, že je to součást cytoprotektivní reakce, která se vyhýbá škodlivým účinkům volného hemu. Když se hromadí velké množství volného hemu, systémy detoxikace/degradace hemu jsou přemoženy, což umožňuje hemu uplatnit své škodlivé účinky.
| heme | hem oxygenase-1 | biliverdin + Fe 2+ | |
|
|
||
| H + + NADPH + O 2 | NADP + + CO | ||
|
|||
V druhé reakci, biliverdin se převede na bilirubin podle biliverdin reduktázy (BVR):
| biliverdin | biliverdin reduktázy | bilirubin | |
|
|
|
||
| H + + NADPH | NADP + | ||
|
|
|||
Bilirubin je transportován do jater usnadněnou difúzí navázanou na protein ( sérový albumin ), kde je konjugován s kyselinou glukuronovou, aby se stal rozpustnějším ve vodě. Reakce je katalyzována enzymem UDP- glukuronosyltransferázou .
| bilirubin | UDP- glukuronosyltransferáza | bilirubin diglukuronid | |
|
|
|
||
| 2 UDP-glukuronid | 2 UMP + 2 P i | ||
|
|
|||
Tato forma bilirubinu se vylučuje z jater žlučí . Vylučování bilirubinu z jater do žlučových kanálků je aktivní, energeticky závislý a rychlost omezující proces. Na střevní bakterie deconjugate bilirubin diglukuronidu a přeměnit bilirubin do urobilinogens . Část urobilinogenu je absorbována střevními buňkami a transportována do ledvin a vylučována močí ( urobilin , který je produktem oxidace urobilinogenu a je zodpovědný za žlutou barvu moči). Zbytek putuje trávicím traktem a přeměňuje se na stercobilinogen . Ten se oxiduje na stercobilin , který se vylučuje a je zodpovědný za hnědou barvu výkalů .
Ve zdraví a nemoci
Za homeostázy je reaktivita hemu řízena jeho vložením do „hemových kapes“ hemoproteinů. Při oxidačním stresu však některé hemoproteiny, např. Hemoglobin, mohou uvolňovat své hemové protetické skupiny. Hem, který není vázán na bílkoviny (volný), se stává vysoce cytotoxickým, pravděpodobně v důsledku atomu železa obsaženého v jeho kruhu protoporfyrinu IX, který může fungovat jako Fentonovo činidlo, které neomezeným způsobem katalyzuje produkci volných radikálů . Katalyzuje oxidaci a agregaci bílkovin, tvorbu cytotoxického lipidového peroxidu lipidovou peroxidací a poškozuje DNA oxidačním stresem. Díky svým lipofilním vlastnostem narušuje lipidové dvojvrstvy v organelách, jako jsou mitochondrie a jádra. Tyto vlastnosti volného hemu mohou senzibilizovat různé typy buněk, aby prošly programovanou buněčnou smrtí v reakci na prozánětlivé agonisty, což je škodlivý účinek, který hraje důležitou roli v patogenezi některých zánětlivých onemocnění, jako je malárie a sepse .
Rakovina
Existuje souvislost mezi vysokým příjmem hemového železa získaného z masa a zvýšeným rizikem rakoviny tlustého střeva . Obsah hemu v červeném mase je 10krát vyšší než v bílém masu, jako je kuře. Recenze z roku 2019 zjistila, že příjem hemového železa je spojen se zvýšeným rizikem rakoviny prsu .
Geny
Následující geny jsou součástí chemické dráhy pro výrobu hemu:
- ALAD : kyselina aminolevulinová, δ-, dehydratáza (nedostatek způsobuje porfyrii s nedostatkem ala-dehydratázy)
- ALAS1 : aminolevulinát, 5-, syntáza 1
- ALAS2 : aminolevulinát, δ-, syntáza 2 (nedostatek způsobuje sideroblastickou/hypochromní anémii)
- CPOX : koproporphyrinogen oxidase (nedostatek způsobuje dědičnou koproporphyrii)
- FECH : ferrochelatáza (nedostatek způsobuje erytropoetickou protoporfýrii )
- HMBS : hydroxymethylbilane syntáza (nedostatek způsobuje akutní intermitentní porfyrii)
- PPOX : protoporfyrinogen oxidáza (nedostatek způsobuje pestrou porfyrii)
- UROD : uroporfyrinogen dekarboxyláza (nedostatek způsobuje porphyria cutanea tarda)
- Uroš : uroporphyrinogen III syntáza (nedostatek způsobuje vrozené erytropoetická porfyrie)