Excitotoxicita - Excitotoxicity

Pufrování a excitotoxicita s nízkým Ca 2+ za fyziologického stresu a patofyziologických podmínek v motorických neuronech (MN). Nízký obsah pufru Ca 2+ u hypoglosálních MN citlivých na amyotrofickou laterální sklerózu (ALS) vystavuje mitochondrie vyšší zátěži Ca 2+ ve srovnání s vysoce pufrovanými buňkami. Za normálních fyziologických podmínek je neurotransmiter otevře glutamát, kanály receptoru NMDA a AMPA, a napětí závislé Ca 2+ kanály(VDCC) s vysokým uvolňováním glutamátu, který je opět převzat EAAT1 a EAAT2. To má za následek malý vzestup intracelulárního vápníku, který může být v buňce pufrován. U ALS vede porucha v kanálech glutamátových receptorů k vysoké vodivosti vápníku, což má za následek vysoké zatížení Ca 2+ a zvýšené riziko mitochondriálního poškození. To spouští mitochondriální produkci reaktivních druhů kyslíku (ROS), které poté inhibují gliovou funkci EAAT2. To vede k dalšímu zvýšení koncentrace glutamátu v synapse a dále ke zvýšení postsynaptických hladin vápníku, což přispívá k selektivní zranitelnosti MN v ALS. Jaiswal et al ., 2009.

V excitotoxicity , nervové buňky dojít k poškození nebo smrti, když hladiny jinak potřebných a bezpečných neurotransmiterů , jako je glutamát , a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazolpropionová kyselina (AMPA) , nebo N-methyl-D-asparagové kyseliny (NMDA) se stanou patologicky vysokými, což vede k nadměrné stimulaci receptorů . Například když se glutamátové receptory , jako je NMDA receptor nebo AMPA receptor, setkají s nadměrnými hladinami glutamátového excitačního neurotransmiteru, může dojít k významnému poškození neuronů. Přebytek glutamátu umožňuje vysoké hladině iontů vápníku (Ca 2+ ) vstoupit do buňky . Příliv Ca 2+ do buněk aktivuje řadu enzymů, včetně fosfolipáz , endonukleáz a proteáz , jako je kalpain . Tyto enzymy dále poškozují buněčné struktury, jako jsou součásti cytoskeletu , membrány a DNA. Ve vyvinutých, komplexních adaptivních systémech, jako je biologický život, je třeba pochopit, že mechanismy jsou zřídka, pokud vůbec, zjednodušeně přímé. Například NMDA v subtoxických množstvích indukuje přežití neuronů k jinak toxickým hladinám glutamátu.

Excitotoxicita mohou být zapojeny do rakoviny , poranění míchy , mrtvice , traumatické poškození mozku , ztráta sluchu (přes hluku přeexponování či ototoxicita ), a neurodegenerativních onemocnění v centrálním nervovém systému , jako je roztroušená skleróza , Alzheimerova choroba , amyotrofická laterální skleróza (ALS) , Parkinsonova choroba , alkoholismus , abstinence alkoholu nebo hyperamonémie a zejména nadměrné vysazení benzodiazepinů , a také Huntingtonova choroba . Dalšími běžnými stavy, které způsobují nadměrné koncentrace glutamátu kolem neuronů, jsou hypoglykémie . Krevní cukry jsou primární metodou odstraňování glutamátu z intersynaptických prostor v místě receptoru NMDA a AMPA. Osoby v excitotoxickém šoku nesmí nikdy upadnout do hypoglykémie. Během excitotoxického šoku by mělo být pacientům podáno IV kapání 5% glukózy (dextrózy), aby se zabránilo nebezpečnému hromadění glutamátu kolem neuronů NMDA a AMPA. Není -li k dispozici kapání 5% glukózy (dextrózy) IV, podávají se orálně vysoké hladiny fruktózy. Léčba se podává v akutních fázích excitotoxického šoku společně s antagonisty glutamátu. Je třeba se vyvarovat dehydratace, protože to také přispívá ke koncentracím glutamátu v intersynaptické štěrbině a „status epilepticus může být také vyvolán nahromaděním glutamátu kolem intersynaptických neuronů“.

Dějiny

Škodlivé účinky glutamátu na centrální nervový systém byly poprvé pozorovány v roce 1954 T. Hayashim, japonským vědcem, který uvedl, že přímá aplikace glutamátu způsobila záchvatovou aktivitu, ačkoli tato zpráva zůstala několik let bez povšimnutí. DR Lucas a JP Newhouse po zjištění, že „jednotlivé dávky 20–30 g [ glutamátu sodného u lidí] byly ... podány intravenózně bez trvalých nežádoucích účinků“, v roce 1957 pozorovali, že subkutánní dávka byla popsána jako „o něco méně než smrtící “, zničil neurony ve vnitřních vrstvách sítnice u novorozených myší . V roce 1969 John Olney zjistil, že tento jev není omezen na sítnici, ale vyskytuje se v celém mozku , a vytvořil termín excitotoxicita. Rovněž vyhodnotil, že buněčná smrt byla omezena na postsynaptické neurony, že agonisté glutamátu jsou stejně neurotoxičtí jako jejich účinnost při aktivaci glutamátových receptorů a že antagonisté glutamátu mohou zastavit neurotoxicitu.

V roce 2002 Hilmar Bading a spolupracovníci zjistili, že excitotoxicita je způsobena aktivací receptorů NMDA umístěných mimo synaptické kontakty. Molekulární základ pro toxickou extrasynaptickou signalizaci receptorů NMDA byl odhalen v roce 2020, když Hilmar Bading a spolupracovníci popsali komplex signalizace smrti, který se skládá z extrasynaptického receptoru NMDA a TRPM4 . Narušení tohoto komplexu pomocí inhibitorů rozhraní NMDAR/TRPM4 (také známých jako „inhibitory rozhraní“) činí extrasynaptický receptor NMDA netoxickým.

Patofyziologie

Excitotoxicita může nastat z látek produkovaných v těle ( endogenní excitotoxiny). Glutamát je vynikajícím příkladem excitotoxinu v mozku a je také hlavním excitačním neurotransmiterem v centrálním nervovém systému savců. Za normálních podmínek lze koncentraci glutamátu zvýšit až na 1 mM v synaptické štěrbině , která se rychle snižuje v milisekundách. Když koncentraci glutamátu kolem synaptické štěrbiny nelze snížit nebo dosáhne vyšších úrovní, neuron se zabije procesem nazývaným apoptóza .

K tomuto patologickému jevu může dojít také po poranění mozku a míchy . Do několika minut po poranění míchy vylévají poškozené nervové buňky v místě léze glutamát do extracelulárního prostoru, kde glutamát může stimulovat presynaptické receptory glutamátu, aby se zvýšilo uvolňování dalšího glutamátu. Poranění mozku nebo cévní mozková příhoda mohou způsobit ischemii , při níž se průtok krve sníží na neadekvátní úrovně. Po ischemii následuje akumulace glutamátu a aspartátu v extracelulární tekutině , což způsobuje buněčnou smrt, která se zhoršuje nedostatkem kyslíku a glukózy . Biochemické kaskády v důsledku ischémie a zahrnující excitotoxicity se nazývá ischemická kaskáda . Kvůli událostem vyplývajícím z ischémie a aktivace glutamátového receptoru může být u pacientů s poraněním mozku navozeno hluboké chemické kómo, které sníží rychlost metabolismu v mozku (jeho potřeba kyslíku a glukózy) a ušetří energii, která bude použita k aktivnímu odstranění glutamátu . (Hlavním cílem v indukovaných kómatech je snížit nitrolební tlak , nikoli mozkový metabolismus ).

Zvýšené hladiny extracelulárního glutamátu vedou k aktivaci Ca2 + propustných NMDA receptorů na myelinových pochvách a oligodendrocytech , takže oligodendrocyty jsou náchylné k přílivům Ca 2+ a následné excitotoxicitě. Jedním z poškozujících výsledků přebytku vápníku v cytosolu je zahájení apoptózy zpracováním štěpené kaspázy . Dalším škodlivým důsledkem přebytku vápníku v cytosolu je otevření přechodového póru mitochondriální propustnosti , póru v membránách mitochondrií, který se otevírá, když organely absorbují příliš mnoho vápníku. Otevření póru může způsobit bobtnání mitochondrií a uvolnění reaktivních forem kyslíku a dalších proteinů, které mohou vést k apoptóze . Póry mohou také způsobit, že mitochondrie uvolní více vápníku. Kromě toho může být zastavena produkce adenosintrifosfátu (ATP) a ATP syntáza může ve skutečnosti začít hydrolyzovat ATP místo jeho produkce, což je navrhováno jako součást deprese.

Nedostatečná produkce ATP v důsledku traumatu mozku může eliminovat elektrochemické gradienty určitých iontů. Transportéry glutamátu vyžadují zachování těchto iontových gradientů k odstranění glutamátu z extracelulárního prostoru. Ztráta gradientů iontů má za následek nejen zastavení příjmu glutamátu, ale také obrácení transportérů. Transportéry Na + -glutamátu na neuronech a astrocytech mohou zvrátit jejich transport glutamátem a začít vylučovat glutamát v koncentraci schopné vyvolat excitotoxicitu. To má za následek nahromadění glutamátu a další poškození aktivace glutamátových receptorů.

Na molekulární úrovni není příliv vápníku jediným faktorem zodpovědným za apoptózu vyvolanou excitoxicitou. Nedávno bylo zjištěno, že extrasynaptická aktivace receptoru NMDA, vyvolaná expozicí glutamátu nebo hypoxickými/ischemickými podmínkami, aktivuje vypínání proteinu CREB ( cAMP response element binding) , což následně způsobilo ztrátu mitochondriálního membránového potenciálu a apoptózu. Na druhou stranu aktivace synaptických receptorů NMDA aktivovala pouze dráhu CREB , která aktivuje BDNF (neurotrofický faktor odvozený z mozku), neaktivuje apoptózu.

Exogenní excitotoxiny

Exogenní excitotoxiny se týkají neurotoxinů, které také působí na postsynaptické buňky, ale v těle se běžně nenacházejí. Tyto toxiny se mohou dostat do těla organismu z prostředí prostřednictvím ran, příjmu potravy, letecké disperze atd. Mezi běžné excitotoxiny patří analogy glutamátu, které napodobují působení glutamátu na glutamátové receptory, včetně AMPA a NMDA receptorů.

BMAA

L-alaninový derivát β-methylamino-L-alanin ( BMAA ) byl dlouho identifikován jako neurotoxin, který byl u Chamorroňanů z Guamu poprvé spojen s komplexem amyotrofické laterální sklerózy / parkinsonismu a demence ( Lytico-bodigova choroba ) . Rozšířený výskyt BMAA lze přičíst sinicím, které produkují BMAA v důsledku komplexních reakcí pod dusíkovým stresem. Po výzkumu se zdá, že excitotoxicita je pravděpodobným způsobem účinku BMAA, který působí jako agonista glutamátu , aktivuje receptory AMPA a NMDA a způsobuje poškození buněk i při relativně nízkých koncentracích 10 μM. Následný nekontrolovaný příliv Ca 2+ pak vede k výše popsané patofyziologii. Další důkaz úlohy BMAA jako excitotoxinu je zakořeněn ve schopnosti antagonistů NMDA, jako je MK801, blokovat působení BMAA. Nověji byl nalezen důkaz, že BMAA je misincorporated místo L-serinu v lidských proteinech. Značná část výzkumu týkajícího se toxicity BMAA byla provedena na hlodavcích . Studie publikovaná v roce 2016 s kočkodany (Chlorocebus sabaeus) u Sv. Kryštofa, které jsou homozygotní pro alelu apoE4 (APOE-ε4) (stav, který je u lidí rizikovým faktorem Alzheimerovy choroby), zjistil, že se u koček orálně podávaných BMAA vyvinul charakteristickými znaky histopatologie Alzheimerovy choroby včetně amyloidových beta plaků a akumulace neurofibrilárních spleten. Bylo zjištěno, že kočky ve studii krmené menšími dávkami BMAA mají korelační pokles těchto patologických rysů. Tato studie ukazuje, že BMAA, toxin z prostředí, může vyvolat neurodegenerativní onemocnění v důsledku interakce gen/prostředí. Zatímco BMAA byla detekována v mozkové tkáni zemřelých pacientů s ALS/PDC, je zapotřebí dalšího vhledu ke sledování neurodegenerativní patologie u lidí k BMAA.

Viz také

Reference

Prameny