Lisuride - Lisuride
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Dopergin, další |
Ostatní jména | Lysurid; Mesorgydin; Methylergol karbamid |
AHFS / Drugs.com | Mezinárodní názvy léčiv |
Cesty podání |
Orální vyšetřování: Subkutánní implantát , transdermální náplast |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status | |
Farmakokinetické údaje | |
Biologická dostupnost | 10–20% |
Vazba na bílkoviny | 60–70% |
Metabolismus | Jaterní |
Metabolity | Více než 15 známých |
Poločas eliminace | 2 hodiny |
Vylučování | Renální a biliární ve stejném množství |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ČEBI | |
CHEMBL | |
CompTox Dashboard ( EPA ) | |
Informační karta ECHA | 100,038,099 |
Chemická a fyzikální data | |
Vzorec | C 20 H 26 N 4 O |
Molární hmotnost | 338,455 g · mol −1 |
3D model ( JSmol ) | |
| |
| |
(ověřit) |
Lisurid , prodávané pod značkou Dopergin mimo jiné, je Monoaminový lék na ergoline třídy, který se používá při léčbě Parkinsonovy choroby , migrény a vysoké hladiny prolaktinu . Bere se to ústy .
Mezi vedlejší účinky lisuridu patří mimo jiné nevolnost a snížení krevního tlaku . Lisurid působí jako smíšené agonisty a antagonisty z dopaminu , serotoninu a adrenergním receptorům . Aktivace specifických dopaminových receptorů je považována za zodpovědnou za jeho účinnost při léčbě Parkinsonovy choroby a schopnost potlačovat hladiny prolaktinu , zatímco interakce se serotoninovými receptory jsou považovány za hlavní součást jeho účinnosti při migréně .
Lékařské využití
Lisurid se používá ke snížení prolaktinu a v nízkých dávkách k prevenci záchvatů migrény . Bylo doporučeno použití lisuridu jako počátečního antiparkinsonického léku na Parkinsonovu chorobu , což oddaluje potřebu levodopy, dokud lisurid nebude dostatečný k potlačení parkinsonských symptomů. Důkazy nejsou dostatečné pro podporu lisuridu v léčbě pokročilé Parkinsonovy choroby jako alternativy k levodopě nebo bromokriptinu .
Vedlejší efekty
Mezi vedlejší účinky lisuridu patří mimo jiné nevolnost a snížení krevního tlaku .
Farmakologie
Farmakodynamika
Lisurid je ligand z dopaminu , serotoninu a adrenergní receptory , stejně jako histaminu H 1 receptor . Má submenu nanomolární afinitu k receptoru dopaminu D 2 a D 3 receptory , serotoninové 5-HT 1A a 5-HT 1D receptory , a alfa 2A - , α 2B - , a α 2C -adrenergní receptory , a nízkou nanomolární afinitu k receptoru dopaminu D 1 , D 4 a D 5 receptory , serotonin 5-HT 2A , 5-HT 2B , a 5-HT 2C receptor , alfa 1A - , α 1B - a alfa 1D -adrenergní receptory , a histaminu H 1 receptor. Lisurid je částečný agonista receptorů D 2 , D 3 , D 4 , 5-HT 2A , 5-HT 2C a H 1 , úplný nebo téměř plný agonista 5-HT 1A , 5-HT 1B , a 5-HT 1D receptory, a tichý antagonista na 5-HT 2B receptoru a a 1A -, α 2A -, α 2B -, a α 2C -adrenergní receptory. Vzhledem ke své vysoce neselektivní farmakologické aktivitě je lisurid popisován jako „špinavá droga“. Účinnost lisurid u Parkinsonovy choroby a hyperprolaktinemie je myšlenka být většinou kvůli aktivaci dopaminu D 2 receptorům.
Zatímco lisurid má profil vazby na další dobře známé a chemicky podobnou ergolinu podobný receptor kyseliny lysergové amid (LSD; N , N -diethyllysergamide) a působí jako částečný agonista serotoninu 5-HT 2A receptoru Stejně tak postrádá psychedelických účinky LSD. Výzkum naznačuje, že nedostatek psychedelických účinků s lisuridem vyplývá z předpojatého agonismu receptoru 5-HT 2A . Stimulace 5-HT 2A protomeru v rámci 5-HT 2A - mGlu2 receptoru komplexní evokuje psychedelické účinky, přičemž tyto účinky se nevyskytují v průběhu jediného stimulace monomerních 5-HT 2A receptoru. Podle toho jsou zahrnuty různé G proteiny . Lisurid chová jako agonista 5-HT 2A receptor monomer. Protože kompetitivně antagonizuje účinky LSD, může být považován za protomerního antagonistu heteromerů 5-HT 2A – mGluR . GPCR oligomery jsou diskrétní entity a obvykle mají vlastnosti odlišné od jejich rodičovských monomerních receptorů.
Lisurid díky své dopaminergní aktivitě v závislosti na dávce potlačuje hladiny prolaktinu . Na rozdíl od antagonisty receptoru 5-HT 2B nemá lisurid na rozdíl od příbuzných ergolinů, jako je pergolid a kabergolin, žádné riziko srdeční valvulopatie .
Stránky | Afinita (K i [nM]) | Účinnost (E max [%]) | Akce |
---|---|---|---|
D 1 | 65 | ? | ? |
D 2S | 0,34 | 55 | Částečný agonista |
D 2L | 0,66 | 21 | Částečný agonista |
D 3 | 0,28 | 49 | Částečný agonista |
D 4 | 4.6 | 32 | Částečný agonista |
D 5 | 3.5 | ? | ? |
5-HT 1A | 0,15 | 98 | Plný agonista |
5-HT 1B | 19 | 85 | Částečný agonista |
5-HT 1D | 0,98 | 81 | Částečný agonista |
5-HT 2A | 2.8 | 52 | Částečný agonista |
5-HT 2B | 1.3 | 0 | Tichý antagonista |
5-HT 2C | 6.6 | 75 | Částečný agonista |
α 1A | 5.5 | 0 | Tichý antagonista |
α 1B | 17 | ? | ? |
α 1D | 3,0 | ? | ? |
α 2A | 0,055 | 0 | Tichý antagonista |
α 2B | 0,13 | 0 | Tichý antagonista |
α 2C | 0,13 | 0 | Tichý antagonista |
α 2D | 0,79 | ? | ? |
β 1 | 68 | ? | ? |
β 2 | 7.9 | ? | ? |
H 1 | 35 | ? | Částečný agonista |
M 1 | > 10 000 | - | - |
Poznámky: Všechny receptory jsou lidské kromě α 2D -adrenergních, což je krysa (žádný lidský protějšek). |
Farmakokinetika
Absorpce lisuridu z gastrointestinálního traktu při orálním podání je dokončena. Absolutní biologická dostupnost z lisurid, je 10 až 20% vzhledem k vysokému first-pass metabolismu . Vazba na plazmatické proteiny z lisurid, je 60 až 70%. Maximální hladiny lisuridu se vyskytují 60 až 80 minut po požití s vysokou variabilitou mezi jednotlivci. Eliminační poločas z lisurid je přibližně 2 hodiny. To je kratší než většina ostatních agonistů dopaminu . Lisurid má více než 15 známých metabolitů .
Chemie
Lisurid je popisován jako volné báze a jako vodík maleátová sůl .
Bromací lisuridu se získá bromergurid (2-bromolisurid), který má „obrácený farmakodynamický profil“ ve srovnání s lisuridem.
Dějiny
Lysergid syntetizovali Zikán a Semonský ve Výzkumném ústavu pro farmacii a biochemii v Praze (později SPOFA) jako antimigrenikum analogické s methysergidem a bylo popsáno v roce 1960. Na trh byl uveden počátkem 70. let minulého století.
Společnost a kultura
Obecná jména
Lisurid je INN a lysurid je BAN .
Názvy značek
Lisuride byl prodáván pod značkami včetně Arolac, Cuvalit, Dopagon, Dopergin, Dopergine, Eunal, Lisenil, Lizenil, Lysenyl, Proclacam, Prolacam a Revanil.
Dostupnost
Lisuride byl dříve široce dostupný po celém světě, ale od roku 2020 se zdá, že je prodáván pouze v Egyptě , Francii , Itálii , Kuvajtu , Libanonu , Mexiku , na Novém Zélandu a v Pákistánu . Lisurid není v současné době k dispozici ve Spojených státech , protože lék nebyl ve srovnání s jinými agonisty dopaminových receptorů komerčním úspěchem.
Výzkum
Předběžný klinický výzkum naznačuje, že transdermální podávání lisuridu může být užitečné při léčbě Parkinsonovy choroby . Protože lisurid má špatnou biologickou dostupnost, pokud je podáván orálně a má krátký poločas, kontinuální transdermální podávání nabízí významné výhody a mohlo by ze sloučeniny vytvořit mnohem konzistentnější terapeutické činidlo. Lisurid byl vyvíjen jako transdermální náplast a podkožní implantát pro léčbu Parkinsonovy choroby, syndromu neklidných nohou a dyskinezí v letech 2000 až 2010, vývoj byl však ukončen.
Reference