Dopaminový receptor - Dopamine receptor

Dopaminové receptory jsou třídou receptorů spřažených s G proteinem, které jsou prominentní v centrálním nervovém systému obratlovců (CNS). Dopaminové receptory aktivují různé efektory nejen spojením G-proteinu, ale také signalizací prostřednictvím interakcí různých proteinů (proteinů interagujících s dopaminovým receptorem). Neurotransmiter dopamin je primární endogenní ligand pro dopaminové receptory.

Dopaminové receptory se podílejí na mnoha neurologických procesech, včetně motivace, potěšení, poznávání, paměti, učení a ovládání jemné motoriky, jakož i modulace neuroendokrinní signalizace. Abnormální signalizace dopaminových receptorů a funkce dopaminergních nervů se podílejí na několika neuropsychiatrických poruchách. Dopaminové receptory jsou tedy běžnými cíli neurologických léčiv; antipsychotika jsou často antagonisty dopaminových receptorů, zatímco psychostimulancia jsou typicky nepřímými agonisty dopaminových receptorů.

Podtypy

Existence více typů receptorů pro dopamin byl poprvé navržen v roce 1976. Existuje alespoň pět subtypů dopaminových receptorů, D ₁ , D ₂ , D ₃ , D ₄ a D ₅ . Receptory D ₁ a D ₅ jsou členy rodiny dopaminových receptorů podobné D ₁ , zatímco receptory D ₂ , D ₃ a D ₄ jsou členy rodiny podobné D ₂ . Tam je také nějaký důkaz, že naznačuje existenci možných D ₆ a D ₇ dopaminové receptory, ale takové receptory nebyly jednoznačně identifikován.

Na globální úrovni mají receptory D ₁ rozšířenou expresi v celém mozku. Kromě toho se podtypy receptorů D _1-2 nacházejí v 10–100násobku úrovní podtypů D _3-5 .

Rodina podobná D ₁

Tyto D ₁ -like receptory rodiny jsou spojeny s G proteinem G _sα . D ₁ je také spojen s G _olf .

G _sα následně aktivuje adenylyl _cyklázu , čímž se zvýší intracelulární koncentrace cyklického adenosin monofosfátu (cAMP) druhého posla .

• D ₁ je kódován dopaminového receptoru D ₁ genu ( DRD1 ).
• D ₅ je kódován dopaminového receptoru D ₅ genu ( DRD5 ).

Rodina podobná D ₂

Tyto D ₂ -like receptory rodiny jsou spojeny s G proteinem G _iα , která přímo inhibuje tvorbu cAMP prostřednictvím inhibice enzymu adenylylcyklázu.

• D ₂ je kódován dopaminového receptoru D ₂ genu ( DRD2 ), z nichž jsou dvě formy: D ₂ Sh (krátký) a D ₂ Lh (dlouhá):
  • Forma D ₂ Sh je pre-synapticky umístěná a má modulační funkce (tj. Autoreceptory , které regulují neurotransmisi prostřednictvím mechanismů zpětné vazby . Ovlivňuje syntézu, skladování a uvolňování dopaminu do synaptické štěrbiny ).
  • Forma D ₂ Lh může fungovat jako klasický postsynaptický receptor, tj. Přenášet informace (buď excitačním, nebo inhibičním způsobem), pokud není blokován antagonistou receptoru nebo syntetickým částečným agonistou .
• D ₃ je kódován dopaminového receptoru D ₃ genu ( DRD3 ). Maximální exprese dopaminu D ₃ receptorů je uvedeno v ostrovech Calleja a nucleus accumbens .
• D ₄ je kódován dopaminového receptoru D ₄ genu ( DRD4 ). Tyto D ₄ receptorové genové zobrazuje polymorfismy, které se liší v počtu tandemových repetic variabilní přítomné uvnitř kódující sekvence z exonu 3. Některé z těchto alel jsou spojeny s větším výskytem určitých poruch. Například alely D _4,7 mají zavedenou asociaci s poruchou pozornosti s hyperaktivitou .

Receptorové heteromery

Bylo ukázáno, že dopaminové receptory heteromerizují s řadou dalších receptorů spojených s G proteinem . Zejména receptor D2 je považován za hlavní rozbočovač v heteromerní síti GPCR . Protomery se skládají z

Izoreceptory

• D ₁ –D ₂
• D ₁ –D ₃
• D ₂ –D ₃
• D ₂ –D ₄
• D ₂ –D ₅

Neizoreceptory

• D ₁ - adenosin A ₁
• D ₂ - adenosin A _2A
• D ₂ - ghrelinový receptor
• D _2SH - TAAR1 (AN autoreceptor heteromer)
• D ₄ - adrenoreceptor α _1B
• D ₄ - adrenoreceptor β ₁

Signalizační mechanismus

Dopaminový receptor D ₁ a dopaminové receptory D ₅ jsou G _s spřažené receptory, které stimulují adenylylcyklázu vyrábět cAMP , zvýšení intracelulárního vápníku mimo jiné cAMP zprostředkované procesy. Třída D2 receptorů vyrábět opačný účinek, jako jsou G _αi receptory spřažené, a blokují aktivitu adenylyl cyklasy. cAMP zprostředkovaná aktivita protein kinázy A také vede k fosforylaci DARPP-32 , inhibitoru proteinové fosfatázy 1 . Trvalá aktivita D1 receptoru je udržována pod kontrolou pomocí cyklin-dependentní kinázy 5 . Aktivace dopaminového receptoru proteinové kinázy II závislé na Ca ²⁺ /kalmodulinu může být závislá na cAMP nebo nezávislá.

Cesta zprostředkovaná cAMP vede k amplifikaci fosforylační aktivity PKA, která je normálně udržována v rovnováze pomocí PP1. Inhibice PP1 zprostředkovaná DARPP-32 zesiluje fosforylaci PKA AMPA, NMDA a dovnitř usměrňující draslíkové kanály, zvyšuje proudy AMPA a NMDA a zároveň snižuje vodivost draslíku.

cAMP nezávislý

Agonismus receptoru D1 a blokáda receptoru D2 také zvyšuje translaci mRNA fosforylací ribozomálního proteinu s6 , což vede k aktivaci mTOR. Důsledky chování nejsou známy. Dopaminové receptory mohou také regulovat iontové kanály a BDNF nezávisle na cAMP, možná prostřednictvím přímých interakcí. Existují důkazy, že agonismus D1 receptoru reguluje fosfolipázu C nezávisle na cAMP, nicméně důsledky a mechanismy zůstávají špatně pochopeny. Signalizace receptoru D2 může zprostředkovávat aktivitu protein kinázy B , arrestin beta 2 a GSK-3 a inhibice těchto proteinů má za následek zastavení hyperlokomoce u krys ošetřených amfetaminem. Dopaminové receptory mohou také transaktivovat tyrosinkinázy receptoru .

Nábor beta arrestinu je zprostředkován G-protein kinázami, které po stimulaci fosforylují a deaktivují dopaminové receptory. Zatímco beta arrestin hraje roli v desenzibilizaci receptorů, může být také kritický při zprostředkování následných účinků dopaminových receptorů. Bylo ukázáno, že beta arrestin tvoří komplexy s MAP kinázou, což vede k aktivaci extracelulárních signálem regulovaných kináz . Kromě toho bylo prokázáno, že tato cesta je zapojena do lokomoční reakce zprostředkované dopaminovým receptorem Dl. Stimulace dopaminového receptoru D2 vede k tvorbě komplexu proteinů Akt/ Beta-arrestin/ PP2A, který inhibuje Akt prostřednictvím fosforylace PP2A, a proto dezinhibuje GSK-3.

Role v centrálním nervovém systému

Dopaminové receptory řídí nervovou signalizaci, která moduluje mnoho důležitých chování, například prostorovou pracovní paměť . Dopamin také hraje důležitou roli v systému odměn , incentivní nápadnosti , poznávání , uvolňování prolaktinu , zvracení a motorické funkce.

Receptory dopaminu jiné než CNS

Kardio-plicní systém

U lidí, plicnice vyjadřuje D ₁ , D ₂ , D ₄ a D ₅ a receptorových subtypů, které mohou odpovídat za vasodilatačními účinky dopaminu v krvi. Takové subtypy receptorů byly také objeveny v epikardu , myokardu a endokardu srdce. V laboratorních potkanů , D ₁ -like receptory jsou přítomny na hladkém svalu z krevních cév ve většině hlavních orgánů.

D ₄ receptory byly identifikovány v síních krysích a lidských srdcí . Dopamin zvyšuje kontraktilitu myokardu a srdeční výdej , beze změny srdeční frekvence , signalizací prostřednictvím dopaminových receptorů.

Renální systém

Dopaminové receptory jsou přítomny podél nefronu v ledvinách , přičemž epiteliální buňky proximálního tubulu vykazují nejvyšší hustotu. U potkanů jsou receptory podobné D ₁ na juxtaglomerulárním aparátu a na renálních tubulech , zatímco receptory podobné D ₂ jsou přítomny na glomerulech , zona glomerulosa buňkách kůry nadledvin, renálních tubulech a terminálech postganglionického sympatického nervu . Dopaminová signalizace ovlivňuje diurézu a natriurézu .

Při nemoci

Dysfunkce dopaminergní neurotransmise v CNS byla implikována v různých neuropsychiatrických poruch, včetně sociální fobie , Tourettova syndromu , Parkinsonovy nemoci , schizofrenie , neuroleptický maligní syndrom , pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), a léčiva a alkoholové závislosti .

Porucha hyperaktivity s deficitem pozornosti

Dopaminové receptory jsou již mnoho let uznávány jako důležité součásti mechanismu ADHD. Léky používané k léčbě ADHD, včetně methylfenidátu a amfetaminu , mají významné účinky na neuronální dopaminovou signalizaci. Studie genové asociace zahrnovaly několik genů v dopaminových signálních cestách; zejména se u pacientů s ADHD důsledně ukazuje , že varianta D _4.7 D ₄ je častější. Pacienti s ADHD s alelou 4,7 také mívají lepší kognitivní výkonnost a dlouhodobé výsledky ve srovnání s pacienty s ADHD bez alely 4,7, což naznačuje, že alela je spojena s benignější formou ADHD.

Alela D _4.7 má ve srovnání s jinými variantami potlačenou genovou expresi .

Návykové drogy

Dopamin je primární neurotransmiter zapojený do dráhy odměn v mozku. Léky, které zvyšují dopaminovou signalizaci, tedy mohou vyvolávat euforické efekty. Mnoho rekreačních drog , jako je kokain a substituované amfetaminy , inhibuje transportér dopaminu (DAT), protein zodpovědný za odstraňování dopaminu z nervové synapse . Když je aktivita DAT blokována, synapse zaplavuje dopaminem a zvyšuje dopaminergní signalizaci. Když k tomu dojde, zejména v nucleus accumbens , zvýšené D ₁ a snížila D ₂ receptor zprostředkuje signalizaci „obohacující“ stimulační příjmu léku.

Patologické hazardní hry

Patologické hráčství je klasifikováno jako porucha duševního zdraví, která byla spojena s obsedantně-kompulzivní poruchou spektra a závislostí na chování. Dopamin je spojován s odměnou a posilováním ve vztahu k chování a drogové závislosti. Role mezi dopaminem a patologickým hráčstvím může být spojením mezi měřením dopaminu a metabolitů dopaminu v mozkomíšním moku v patologickém hráčství. Molekulárně genetická studie ukazuje, že patologické hráčství je spojeno s alelou TaqA1 dopaminového receptoru dopaminového receptoru D2 (DRD2). Alela TaqA1 je navíc spojena s dalšími poruchami odměňování a posilování, jako je zneužívání návykových látek a další psychiatrické poruchy. Recenze těchto studií naznačují, že patologické hráčství a dopamin jsou propojeny; Studie, kterým se daří kontrolovat rasu nebo etnický původ, a získávají diagnózy DSM-IV, však neukazují vztah mezi alelickými frekvencemi TaqA1 a diagnostikou patologického hráčství.

Schizofrenie

Ačkoli existují důkazy o tom, že dopaminový systém je zapojen do schizofrenie , teorie, že hyperaktivní dopaminergní transdukce signálu vyvolává onemocnění, je kontroverzní. Psychostimulancia, jako je amfetamin a kokain, nepřímo zvyšují signalizaci dopaminu; velké dávky a dlouhodobé užívání mohou vyvolat příznaky, které se podobají schizofrenii. Dále, mnoho antipsychotické léky mají za cíl dopaminové receptory, zejména D ₂ receptory.

Genetická hypertenze

Mutace dopaminových receptorů mohou u lidí způsobit genetickou hypertenzi . Tato situace může nastat v zvířecích modelech a lidí s aktivitou defektní receptoru dopaminu, zejména D ₁ .

Parkinsonova choroba

Parkinsonova choroba je spojena s degenerací dopaminu a dalšími neurodegenerativními událostmi. Pacienti s Parkinsonovou nemocí jsou léčeni léky, které pomáhají funkci dopaminu a neurotransmisi. Výzkum ukazuje, že Parkinsonova choroba je spojena se třídou agonistů dopaminu místo specifických činidel. Recenze se dotýkají potřeby kontroly a regulace dávek dopaminu u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří mohou být náchylní ke zneužívání drog nebo nejsou schopni tolerovat vysoké dávky.

Regulace dopaminu

Dopaminové receptory jsou typicky stabilní, nicméně ostrý (a někdy dlouhotrvající) zvýšení nebo snížení hladiny dopaminu může downregulují (snížit počet), nebo up-regulovat (zvýšit počet) dopaminové receptory.

Haloperidol , a některé jiné antipsychotika, bylo prokázáno, že zvýšení vazebné kapacity D ₂ receptoru při použití po dlouhou dobu (tj zvýšit počet těchto receptorů). Haloperidol zvýšil počet vazebných míst o 98% nad výchozí hodnotu v nejhorších případech a přinesl významné vedlejší účinky dyskineze.

Návykové podněty mají na dopaminové receptory různé účinky, v závislosti na konkrétním podnětu. Podle jedné studie kokain, heroin, amfetamin, alkohol a nikotin způsobují snížení množství receptoru D ₂ . Podobná asociace byla spojena se závislostí na jídle, s nízkou dostupností dopaminových receptorů přítomných u lidí s větším příjmem potravy. Nedávný zpravodajský článek shrnul americkou DOE studii Brookhaven National Laboratory, která ukazuje, že rostoucí receptory dopaminu s genetickou terapií dočasně snížily spotřebu kokainu až o 75%. Léčba byla účinná po dobu 6 dnů. Kokain upreguluje receptory D ₃ v nucleus accumbens , což pravděpodobně přispívá k chování při hledání drog.

Některé stimulanty zvýší poznání v obecné populaci (např, přímé nebo nepřímé mezokortikálních DRD1 agonisté jako třída), ale pouze při použití v terapeutických () nízkých koncentracích. Relativně vysoké dávky dopaminergních stimulantů budou mít za následek kognitivní deficity.

Shrnutí plasticity související se závislostí

Forma neuroplasticity nebo plasticity chování	Typ výztuže						Zdroje
	Opiáty	Psychostimulancia	Jídlo s vysokým obsahem tuku nebo cukru	Pohlavní styk	Tělesné cvičení (aerobní)	Obohacení životního prostředí
Exprese ΔFosB v nucleus accumbens MSN typu D1	↑	↑	↑	↑	↑	↑
Behaviorální plasticita
Eskalace příjmu	Ano	Ano	Ano
Psychostimulant cross-senzibilizace	Ano	Nelze použít	Ano	Ano	Oslabený	Oslabený
Psychostimulační samospráva	↑	↑	↓		↓	↓
Psychostimulant podmíněná preference místa	↑	↑	↓	↑	↓	↑
Obnovení chování při hledání drog	↑	↑			↓	↓
Neurochemická plasticita
Fosforylace CREB v nucleus accumbens	↓	↓	↓		↓	↓
Senzibilizovaná reakce dopaminu v nucleus accumbens	Ne	Ano	Ne	Ano
Změněná striatální dopaminová signalizace	↓ DRD2 , ↑ DRD3	↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3	↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3		↑ DRD2	↑ DRD2
Změněná striatální opioidní signalizace	Žádná změna ani ↑ μ-opioidní receptory	↑ μ-opioidní receptory ↑ κ-opioidní receptory	↑ μ-opioidní receptory	↑ μ-opioidní receptory	Žádná změna	Žádná změna
Změny ve striatálních opioidních peptidech	↑ dynorfin Žádná změna: enkefalin	↑ dynorfin	↓ enkefalinu		↑ dynorfin	↑ dynorfin
Mezokortikolimbická synaptická plasticita
Počet dendritů v nucleus accumbens	↓	↑		↑
Dendritické páteře hustota v nucleus accumbens	↓	↑		↑

Viz také

• D2 short (presynaptický)
• Kategorie: agonisté dopaminu
• Kategorie: Antagonisté dopaminu

Reference

externí odkazy

• „Dopaminové receptory“ . Databáze receptorů IUPHAR a iontové kanály . Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.
• Zimmerberg, B., „Dopaminové receptory: Reprezentativní rodina metabotropních receptorů , Multimedia Neuroscience Education Project (2002)
• Článek Scholarpedia o anatomii dopaminu