Psychoneuroimunologie - Psychoneuroimmunology

Psychoneuroimunologie ( PNI ), také označovaná jako psychoendoneuroimmunologie ( PENI ) nebo psychoneuroendocrinoimmunology ( PNEI ), je studium interakce mezi psychologickými procesy a nervovým a imunitním systémem lidského těla. Jedná se o podoblast psychosomatické medicíny . PNI zaujímá interdisciplinární přístup zahrnující psychologii , neurovědu , imunologii , fyziologii , genetiku , farmakologii , molekulární biologii , psychiatrii , behaviorální medicínu , infekční choroby , endokrinologii a revmatologii .

Hlavními zájmy PNI jsou interakce mezi nervovým a imunitním systémem a vztahy mezi mentálními procesy a zdravím . PNI mimo jiné studuje fyziologické fungování neuroimunitního systému ve zdraví a nemoci; poruchy neuroimunitního systému ( autoimunitní onemocnění ; přecitlivělost ; imunitní nedostatečnost ); a fyzikální, chemické a fyziologické vlastnosti složek neuroimunitního systému in vitro , in situ a in vivo .

Dějiny

Zájem o vztah mezi psychiatrickými syndromy nebo symptomy a imunitní funkcí je konzistentní téma od počátku moderní medicíny.

Claude Bernard, otec moderní fyziologie, se svými žáky

Claude Bernard , francouzský fyziolog Muséum national d'Histoire naturelle (Národní muzeum přírodní historie v angličtině ), zformuloval koncept prostředí prostředí v polovině 19. století. V roce 1865 Bernard popsal poruchu tohoto vnitřního stavu: „... existují ochranné funkce organických prvků, které udržují živé materiály v rezervě a udržují bez přerušení vlhkost, teplo a další podmínky nepostradatelné pro životně důležitou činnost. Nemoc a smrt jsou pouze dislokací nebo porucha tohoto mechanismu “(Bernard, 1865). Walter Cannon , profesor fyziologie na Harvardské univerzitě, vytvořil běžně používaný termín homeostáza ve své knize Moudrost těla z roku 1932 z řeckého slova homoios , což znamená podobný, a stagnace , což znamená poloha. Ve své práci se zvířaty Cannon pozoroval, že jakákoli změna emočního stavu u šelmy, jako je úzkost , úzkost nebo vztek , byla doprovázena úplným zastavením pohybů žaludku ( tělesné změny v bolesti, hlad, strach a vztek , 1915) ). Tyto studie se zabývaly vztahem mezi účinky emocí a vjemů na autonomní nervový systém , konkrétně sympatickými a parasympatickými reakcemi, které zahájily rozpoznání reakce zmrazení, boje nebo letu . Jeho poznatky byly čas od času publikovány v odborných časopisech, poté shrnuty v knižní podobě v The Mechanical Factors of Digestion , publikovaném v roce 1911.

Busta Hanse Selyeho na Univerzitě Selye Jánose , Komárno , Slovensko

Hans Selye , student Johns Hopkins University a McGill University a výzkumný pracovník na Université de Montréal , experimentoval se zvířaty tím, že je vystavil různým fyzickým a mentálním nepříznivým podmínkám a poznamenal, že za těchto obtížných podmínek se tělo důsledně přizpůsobovalo uzdravování a zotavování. Několik let experimentování, které vytvořilo empirický základ Selyeho konceptu syndromu obecné adaptace . Tento syndrom se skládá ze zvětšení nadledvin , atrofie brzlíku , sleziny a další lymfoidní tkáně a žaludečních vředů .

Selye popisuje tři fáze adaptace, včetně počáteční krátké poplašné reakce, po níž následuje prodloužená doba odporu a terminální fáze vyčerpání a smrti. Tato základní práce vedla k bohaté řadě výzkumů biologického fungování glukokortikoidů .

Studie psychiatrických pacientů z poloviny 20. století uváděly změny imunity u psychotických jedinců, včetně nižšího počtu lymfocytů a horší protilátkové odpovědi na očkování proti černému kašli , ve srovnání s nepsychiatrickými kontrolními subjekty. V roce 1964 vytvořil George F. Solomon z Kalifornské univerzity v Los Angeles se svým výzkumným týmem termín „psychoimmunologie“ a publikoval orientační dokument: „Emoce, imunita a nemoc: spekulativní teoretická integrace“.

Původy

V roce 1975 Robert Ader a Nicholas Cohen z University of Rochester zdokonalili PNI s ukázkou klasického podmínění imunitní funkce a následně vytvořili termín „psychoneuroimunologie“. Ader zkoumal, jak dlouho mohou u laboratorních potkanů trvat podmíněné reakce (ve smyslu Pavlovova podmiňování psů slintáním, když slyšeli zvonit). K kondicionování potkanů ​​použil kombinaci vody se sacharinem (podmíněný stimul) a léčiva Cytoxan , které bezpodmínečně vyvolává nevolnost a averzi chuti a potlačení imunitní funkce. Ader byl překvapen, když zjistil, že po kondicionování bylo pouhé krmení krys sacharinem přiváděnou vodou spojeno se smrtí některých zvířat, a navrhl, aby byla imunosuprimována po obdržení podmíněného stimulu. Ader (psycholog) a Cohen (imunolog) tuto hypotézu přímo testovali záměrným očkováním podmíněných a nepodmíněných zvířat, vystavením těchto a dalších kontrolních skupin podmíněnému chuťovému stimulu a následným měřením množství produkované protilátky. Vysoce reprodukovatelné výsledky odhalily, že podmíněné krysy vystavené podmíněným stimulům byly skutečně imunosuprimovány. Jinými slovy, signál přes nervový systém (chuť) ovlivňoval imunitní funkci. Jednalo se o jeden z prvních vědeckých experimentů, které prokázaly, že nervový systém může ovlivnit imunitní systém.

V 70. letech 20. století Hugo Besedovsky , Adriana del Rey a Ernst Sorkin , pracující ve Švýcarsku, hlásili vícesměrné interakce imunitně-neuro-endokrinní, protože ukazují, že nejen mozek může ovlivňovat imunitní procesy, ale také samotná imunitní reakce může ovlivnit mozkové a neuroendokrinní mechanismy. Zjistili, že imunitní reakce na neškodné antigeny spouští zvýšení aktivity hypotalamických neuronů a hormonálních a autonomních nervových reakcí, které jsou relevantní pro imunoregulaci a jsou integrovány na úrovni mozku (viz přehled). Na těchto základech navrhli, aby imunitní systém fungoval jako senzorický receptorový orgán, který kromě svých periferních účinků může komunikovat do mozku a souvisejících neuro-endokrinních struktur svůj stav aktivity. Tito vyšetřovatelé také identifikovali produkty z imunitních buněk, později charakterizované jako cytokiny, které zprostředkovávají tuto komunikaci mezi imunitním mozkem (více odkazů v).

V roce 1981 David L. Felten , poté působící na Indiana University School of Medicine, a jeho kolega JM Williams, objevili síť nervů vedoucích k cévám a buňkám imunitního systému. Vědci také našli nervy v brzlíku a slezině končící poblíž shluků lymfocytů , makrofágů a žírných buněk , což vše pomáhá kontrolovat imunitní funkce. Tento objev poskytl jednu z prvních indikací toho, jak dochází k neuroimunitní interakci.

Ader, Cohen a Felten pokračovali v roce 1981 v úpravě průkopnické knihy Psychoneuroimmunology , která stanovila základní předpoklad, že mozek a imunitní systém představují jeden integrovaný systém obrany.

V roce 1985 výzkum neurofarmakologa Candace Pertové z National Institutes of Health na univerzitě v Georgetownu odhalil, že receptory specifické pro neuropeptidy jsou přítomny na buněčných stěnách mozku i imunitního systému. Objev, že neuropeptidy a neurotransmitery působí přímo na imunitní systém, ukazuje jejich těsné spojení s emocemi a naznačuje mechanismy, jejichž prostřednictvím jsou emoce z limbického systému a imunologie hluboce vzájemně závislé. Ukázání, že imunitní a endokrinní systémy jsou modulovány nejen mozkem, ale také samotným centrálním nervovým systémem , ovlivnilo chápání emocí i nemoci.

Současné pokroky v psychiatrii , imunologii, neurologii a dalších integrovaných oborech medicíny přispěly k obrovskému růstu PNI. Mechanismy, které jsou základem behaviorálně indukovaných změn imunitní funkce, a imunitní alterace vyvolávající změny chování, budou mít pravděpodobně klinické a terapeutické důsledky, které nebudou plně doceněny, dokud nebude známo více o rozsahu těchto vzájemných vztahů v normálních a patofyziologických stavech.

Smyčka imunitní mozek

Další informace: Buněčné signální sítě a transdukce signálu

Výzkum PNI hledá přesné mechanismy, jimiž se dosahuje specifických neuroimunitních účinků. Důkazy o nervově-imunologických interakcích existují na více biologických úrovních.

Imunitní systém a mozek komunikují prostřednictvím signálních cest. Mozek a imunitní systém jsou dva hlavní adaptivní systémy těla. Do tohoto křížového rozhovoru jsou zapojeny dvě hlavní cesty: osa hypotalamus-hypofýza-nadledviny ( osa HPA) a sympatický nervový systém (SNS) přes osu sympatik-nadledvina-dřeň (osa SAM). Aktivace SNS během imunitní odpovědi může být zaměřena na lokalizaci zánětlivé reakce.

Primárním systémem zvládání stresu v těle je osa HPA. Osa HPA reaguje na fyzickou a duševní výzvu k udržení homeostázy částečně kontrolou hladiny kortizolu v těle . Dysregulace osy HPA se podílí na řadě nemocí souvisejících se stresem, přičemž důkazy z metaanalýz naznačují, že reakci HPA mohou ovlivňovat různé typy/doba trvání stresorů a jedinečné osobní proměnné. Aktivita osy HPA a cytokiny jsou vnitřně propojeny: zánětlivé cytokiny stimulují adrenokortikotropní hormon (ACTH) a sekreci kortizolu, zatímco glukokortikoidy naopak potlačují syntézu prozánětlivých cytokinů.

Molekuly zvané prozánětlivé cytokiny, které zahrnují interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), interleukin-6 (IL-6), Interleukin-12 (IL-12), Interferon-gama (IFN -Gamma) a tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-alfa) mohou ovlivnit růst mozku i neuronální funkce. Cirkulující imunitní buňky, jako jsou makrofágy , stejně jako gliové buňky ( mikroglie a astrocyty ) tyto molekuly vylučují. Cytokinová regulace hypotalamické funkce je aktivní oblastí výzkumu léčby poruch souvisejících s úzkostí.

Cytokiny zprostředkovávají a kontrolují imunitní a zánětlivé reakce. Při udržování homeostázy existují komplexní interakce mezi cytokiny, záněty a adaptivními reakcemi . Stejně jako stresová reakce je zánětlivá reakce rozhodující pro přežití. Systémová zánětlivá reakce má za následek stimulaci čtyř hlavních programů:

Ty jsou zprostředkovány osou HPA a SNS. Běžná lidská onemocnění, jako je alergie , autoimunita, chronické infekce a sepse, jsou charakterizována dysregulací rovnováhy prozánětlivých versus protizánětlivých a T pomocných (Th1) versus (Th2) cytokinů. Nedávné studie ukazují, že prozánětlivé cytokinové procesy probíhají během deprese , mánie a bipolární choroby, kromě autoimunitní přecitlivělosti a chronických infekcí.

Chronická sekrece stresových hormonů , glukokortikoidů (GC) a katecholaminů (CA) v důsledku onemocnění může snížit účinek neurotransmiterů , včetně serotoninu , norepinefrinu a dopaminu nebo jiných receptorů v mozku, což vede k dysregulaci neurohormonů . Při stimulaci se norepinefrin uvolňuje ze sympatických nervových zakončení v orgánech a cílové imunitní buňky exprimují adrenoreceptory . Prostřednictvím stimulace těchto receptorů ovlivňují lokálně uvolňovaný norepinefrin nebo cirkulující katecholaminy, jako je epinefrin , přenos lymfocytů , cirkulaci a proliferaci a modulují produkci cytokinů a funkční aktivitu různých lymfoidních buněk.

Glukokortikoidy také inhibují další sekreci hormonu uvolňujícího kortikotropin z hypotalamu a ACTH z hypofýzy ( negativní zpětná vazba ). Za určitých podmínek mohou stresové hormony usnadnit zánět indukcí signálních cest a aktivací hormonu uvolňujícího kortikotropin .

Tyto abnormality a neschopnost adaptivních systémů vyřešit zánět ovlivňují pohodu jedince, včetně behaviorálních parametrů, kvality života a spánku, jakož i ukazatelů metabolického a kardiovaskulárního zdraví, z nichž se vyvinula „systémová protizánětlivá zpětná vazba "a/nebo" hyperaktivita "místních prozánětlivých faktorů, které mohou přispět k patogenezi onemocnění.

Bylo ukázáno, že tento systémový nebo neuro -zánět a neuroimunitní aktivace hraje roli v etiologii různých neurodegenerativních poruch, jako je Parkinsonova a Alzheimerova choroba , roztroušená skleróza , bolest a demence spojená s AIDS . Nicméně, cytokiny a chemokiny také ovlivňovat centrální nervový systém funkce (CNS), v nepřítomnosti zjevné imunologické, fyziologické, psychologické nebo výzvy.

Psychoneuroimunologické efekty

Nyní je k dispozici dostatek údajů k závěru, že imunitní modulace psychosociálními stresory a/nebo intervencemi může vést ke skutečným zdravotním změnám. Ačkoli změny související s infekčními chorobami a hojením ran dosud poskytly nejsilnější důkazy, klinický význam imunologické dysregulace je zdůrazněn zvýšeným rizikem v různých podmínkách a chorobách. Například stresové faktory mohou mít vážné zdravotní důsledky. V jedné epidemiologické studii se úmrtnost ze všech příčin zvýšila v měsíci následujícím po silném stresu-smrti manžela. Teoretici navrhují, aby stresové události vyvolaly kognitivní a afektivní reakce, které naopak vyvolávají sympatický nervový systém a endokrinní změny, a ty nakonec narušují imunitní funkce. Potenciální zdravotní důsledky jsou široké, ale zahrnují míru infekce, výskyt a progresi rakoviny HIV a vysokou úmrtnost kojenců.

Porozumění stresu a imunitní funkci

Předpokládá se, že stres ovlivňuje imunitní funkce prostřednictvím emočních a/nebo behaviorálních projevů, jako je úzkost , strach , napětí , hněv a smutek a fyziologické změny, jako je srdeční frekvence , krevní tlak a pocení . Vědci navrhli, že tyto změny jsou prospěšné, pokud mají omezené trvání, ale když je stres chronický, systém není schopen udržet rovnováhu nebo homeostázu ; tělo zůstává ve stavu vzrušení, kdy se trávení reaktivuje pomaleji nebo nereaguje správně, což často vede k poruchám trávení. Kromě toho zůstává krevní tlak na vyšších úrovních.

V jedné z dřívějších studií PNI, která byla zveřejněna v roce 1960, byli subjekty přesvědčeni, že omylem způsobili vážné zranění společníkovi zneužitím výbušnin. Od té doby desítky let výzkumu vyústily ve dvě velké metaanalýzy, které ukázaly konzistentní imunitní dysregulaci u zdravých lidí, kteří prožívají stres.

V první metaanalýze Herberta a Cohena v roce 1993 zkoumali 38 studií o stresových událostech a imunitní funkci u zdravých dospělých. Zahrnovaly studie akutních laboratorních stresorů (např. Řečový úkol), krátkodobých naturalistických stresorů (např. Lékařské prohlídky) a dlouhodobých naturalistických stresorů (např. Rozvod, úmrtí, péče, nezaměstnanost). Zjistili konzistentní zvýšení počtu celkových bílých krvinek související se stresem a také snížení počtu pomocných T buněk , supresorových T buněk a cytotoxických T buněk , B buněk a přirozených zabíječských buněk (NK). Rovněž uváděli poklesy funkce NK a T buněk související se stresem a proliferativní reakce T buněk na fytohemaglutinin [PHA] a concanavalin A [Con A]. Tyto efekty byly konzistentní pro krátkodobé a dlouhodobé naturalistické stresory, ale ne pro laboratorní stresory.

Ve druhé metaanalýze Zorrilla et al. v roce 2001 replikovali metaanalýzu Herberta a Cohena. Pomocí stejných postupů výběru studií analyzovali 75 studií stresorů a lidské imunity. Přírodní stresory byly spojeny se zvýšením počtu cirkulujících neutrofilů , poklesem počtu a procentuálních podílů celkových T buněk a pomocných T buněk a snížením procenta buněk přirozených zabijáckých buněk (NK) buněk a cytotoxických lymfocytů T buněk . Rovněž replikovali Herbertovo a Cohenovo zjištění ze stresu související se snížením proliferace mitogenu NKCC a T buněk na fytohemaglutinin (PHA) a koncanavalin A (Con A).

Studie Americké psychologické asociace provedla experiment na krysách, kde na krysu aplikovaly elektrické šoky , a zjistila, jak se interleukin-1 uvolňuje přímo do mozku. Interleukin-1 je stejný cytokin, který se uvolňuje, když makrofág žvýká bakterii , která poté putuje vaším vagovým nervem , čímž vytváří stav zvýšené imunitní aktivity a změn v chování.

V poslední době roste zájem o vazby mezi mezilidskými stresory a imunitní funkcí. Například manželské konflikty, osamělost, péče o osobu s chronickým zdravotním stavem a další formy mezilidského stresu narušují imunitní funkci.

Komunikace mezi mozkem a imunitním systémem

  • Stimulace mozkových míst mění imunitu (stresovaná zvířata mají změněný imunitní systém).
  • Poškození mozkových hemisfér mění imunitu (efekty hemisférické lateralizace).
  • Imunitní buňky produkují cytokiny, které působí na CNS.
  • Imunitní buňky reagují na signály z CNS.

Komunikace mezi neuroendokrinním a imunitním systémem

  • Glukokortikoidy a katecholaminy ovlivňují imunitní buňky.
  • Osa nadledvin hypotalamu hypofýzy uvolňuje potřebné hormony na podporu imunitního systému.
  • Aktivita imunitního systému koreluje s neurochemickou/neuroendokrinní aktivitou mozkových buněk.

Spojení mezi glukokortikoidy a imunitním systémem

  • Protizánětlivé hormony, které posilují reakci organismu na stresor.
  • Zabraňte přehnané reakci vlastního obranného systému těla.
  • Nadměrná aktivace glukokortikoidových receptorů může vést ke zdravotním rizikům.
  • Regulátory imunitního systému.
  • Ovlivněte růst, proliferaci a diferenciaci buněk.
  • Způsobte imunosupresi, která může vést k prodloužení doby boje s infekcemi.
  • Vysoká bazální hladina kortizolu je spojena s vyšším rizikem infekce.
  • Potlačte buněčnou adhezi , prezentaci antigenu , chemotaxi a cytotoxicitu.
  • Zvyšte apoptózu .

Hormon uvolňující kortikotropin (CRH)

Uvolňování hormonu uvolňujícího kortikotropin (CRH) z hypotalamu je ovlivněno stresem.

Kromě toho stresory, které zvyšují uvolňování CRH, potlačují funkci imunitního systému; naopak stresory, které snižují uvolňování CRH, posilují imunitu.

  • Centrálně zprostředkované, protože periferní podávání antagonisty CRH neovlivňuje imunosupresi.
  • Osa HPA/osa napětí konzistentně reaguje na stresory, které jsou nové, nepředvídatelné a mají nízkou vnímanou kontrolu.
  • Jakmile kortizol v reakci na stresor dosáhne odpovídající úrovně, dereguluje aktivitu hippocampu, hypotalamu a hypofýzy, což má za následek menší produkci kortizolu.

Vztahy mezi aktivací prefrontální kůry a buněčnou senescencí

  • Psychologický stres je regulován prefrontální kůrou (PFC)
  • PFC moduluje vagální aktivitu
  • Prefrontálně modulovaný a vagálně zprostředkovaný cholinergní vstup do sleziny snižuje zánětlivé reakce
  • Aktivita osy sleziny PFC-ANS má důsledky pro poškození telomer indukované reaktivními druhy kyslíku

Farmaceutické pokroky

Další informace: Neuropsychopharmacology

Agonisté glutamátu , inhibitory cytokinů, agonisté vaniloidních receptorů , modulátory katecholaminu, blokátory iontových kanálů , antikonvulziva , agonisté GABA (včetně opioidů a kanabinoidů ), inhibitory COX , modulátory acetylcholinu , analogy melatoninu (jako Ramelton ), antagonisté adenosinového receptoru a několik dalších drogy (včetně biologických látek, jako je Passiflora edulis ) jsou studovány pro své psychoneuroimunologické účinky.

Ukázalo se například, že SSRI , SNRI a tricyklická antidepresiva působící na receptory serotoninu , norepinefrinu , dopaminu a kanabinoidů jsou imunomodulační a protizánětlivé proti prozánětlivým cytokinovým procesům, konkrétně při regulaci IFN-gama a IL-10, jako stejně jako TNF-alfa a IL-6 prostřednictvím psychoneuroimunologického procesu. Bylo také ukázáno, že antidepresiva potlačují upregulaci TH1.

Tricyklická a duální inhibice zpětného vychytávání serotonergních a noradrenergních látek pomocí SNRI (nebo kombinací SSRI-NRI) rovněž prokázaly analgetické vlastnosti. Podle nedávných důkazů se zdá, že antidepresiva také mají příznivé účinky při experimentální autoimunitní neuritidě u potkanů ​​snížením uvolňování interferonu-beta (IFN-beta) nebo zvýšením aktivity NK u depresivních pacientů.

Tyto studie vyžadují zkoumání antidepresiv pro použití při psychiatrických i nepsychiatrických onemocněních a že pro optimální farmakoterapii mnoha nemocí může být vyžadován psychoneuroimunologický přístup . Mohou být připravena budoucí antidepresiva, která se specificky zaměřují na imunitní systém buď blokováním účinků prozánětlivých cytokinů nebo zvýšením produkce protizánětlivých cytokinů.

Zdá se, že endokanabinoidní systém hraje významnou roli v mechanismu účinku klinicky účinných a potenciálních antidepresiv a může sloužit jako cíl pro návrh a objevování léčiv. Zdá se, že endokanabinoidem indukovaná modulace chování souvisejících se stresem je přinejmenším částečně zprostředkována regulací serotoninergního systému, pomocí něhož kanabinoidní receptory CB 1 modulují excitabilitu neuronů dorzálních raphe serotoninů . Data naznačují, že endokanabinoidní systém v kortikálních a subkortikálních strukturách je u zvířecího modelu deprese rozdílně pozměněn a že účinky chronického, nepředvídatelného stresu (CUS) na hustotu vazebného místa receptoru CB 1 jsou tlumeny antidepresivní léčbou, zatímco systémy s obsahem endokanabinoidů jsou ne.

Nárůst vazby na amygdalar CB 1 receptor po léčbě imipraminem je v souladu s předchozími studiemi, které společně ukazují, že několik léčebných postupů, které jsou prospěšné pro depresi, jako je elektrokonvulzivní šok a tricyklická antidepresivní léčba, zvyšuje aktivitu receptoru CB 1 v subkortikálních limbických strukturách , jako je hippocampus , amygdala a hypotalamus . A preklinické studie prokázaly, že receptor CB 1 je nezbytný pro behaviorální účinky antidepresiv na bázi noradrenergních látek, ale je postradatelný pro behaviorální účinek antidepresiv na bázi serotonergních látek.

Extrapolací z pozorování, že pozitivní emoční zážitky posilují imunitní systém, Roberts spekuluje, že intenzivně pozitivní emoční zážitky - někdy způsobené během mystických zážitků vyvolaných psychedelickými léky - mohou imunitní systém mocně posílit. Výzkum slinných IgA podporuje tuto hypotézu, ale experimentální testování nebylo provedeno.

Viz také

Reference

Další čtení

externí odkazy