κ -opioidní receptor - κ-opioid receptor

OPRK1
Dostupné struktury PDB Hledání ortologů : PDBe RCSB Seznam ID kódů PDB 4DJH
Identifikátory
Přezdívky	OPRK1 , K-OR-1, KOR, KOR-1, OPRK, opioidní receptor kappa 1, KOR1, KOP
Externí ID	OMIM : 165196 MGI : 97439 HomoloGene : 20253 Genové karty : OPRK1
Umístění genu ( člověk ) Chr. Chromozom 8 (člověk) Kapela 8q11,23 Start 53,225,724 bp Konec 53 251 637 bp
Umístění genu ( myš ) Chr. Chromozom 1 (myš) Kapela 1 A1 | 1 1,89 cM Start 5 588 466 bp Konec 5 606 131 bp
Vzorec pro expresi RNA Více referenčních výrazů
Genová ontologie Molekulární funkce • G aktivity receptoru-proteinem • neuropeptid vazby • snímač signální aktivity • spřažený s G proteinem aktivitu opioidního receptoru • GO: vazba 0001948 protein • dynorfin aktivitu receptoru • receptor serin / threonin kinázy vázající • peptid vázající Buněčná složka • konec axonu • integrální součást membrány • perikaryon • membrána • synapse • integrální součást plazmatické membrány • tělo neuronových buněk • dendrit • projekce neuronů • jádro • cytosol • plazmatická membrána • integrální součást membrány synaptických vezikul • integrální součást postsynaptické membrány • nedílnou součástí presynaptické membrány Biologický proces • pozitivní regulace kaskády p38MAPK • reakce na kokain • negativní regulace sekrece luteinizačního hormonu • signální dráha receptoru spřažená s G proteinem adenylátcyklázu • smyslové vnímání • regulace smyslového vnímání bolesti • stravovací chování • lokomoční chování • behaviorální reakce na kokain • smyslové vnímání teplotních podnětů • estrální cyklus • preference preferovaného podmíněného místa • reakce na estrogen • odpověď na inzulín • signální dráha receptoru spřaženého s proteinem G aktivující fosfolipázu • reakce na morfin • regulace sekrece slin • pozitivní regulace sekrece dopaminu • G signální dráha opioidního receptoru spřažená s proteinem • obranná reakce na virus • chování matky • imunitní odpověď • reakce na akrylamid • pozitivní regulace transmembránového transportu iontů draslíku • senzorické vnímání bolesti • reakce na záření • reakce na ethanol • signální dráha neuropeptidů • buněčná odpověď na lipopolysacharid • pozitivní regulace lokomoce • signální transdukce • signální dráha opioidního receptoru inhibující adenylát cyklázu • chemický synaptický přenos • signální dráha receptoru spřažená s G proteinem • chování • pozitivní regulace stravovacího chování • buněčná odpověď na glukózový podnět Zdroje: Amigo / QuickGO
Ortology
Druh	Člověk	Myš
Entrez	4986	18387
Ensembl	ENSG00000082556	ENSMUSG00000025905
UniProt	P41145	P33534
RefSeq (mRNA)	NM_001282904 NM_000912 NM_001318497	NM_001204371 NM_011011 NM_001318735
RefSeq (protein)	NP_000903 NP_001269833 NP_001305426	NP_001191300 NP_001305664 NP_035141
Umístění (UCSC)	Chr 8: 53,23 - 53,25 Mb	Chr 1: 5,59 - 5,61 Mb
Hledání PubMed
Wikidata
Zobrazit/upravit člověka Zobrazit/upravit myš

Κ-opioidní receptor nebo kappa opioidní receptor , zkráceně KOR nebo KOP , je protein, receptor spřažený s G , že u lidí je kódován OPRK1 genem . KOR je spojen s G proteinem G _i /G ₀ a je jedním ze čtyř příbuzných receptorů, které v mozku vážou sloučeniny podobné opioidům a jsou zodpovědné za zprostředkování účinků těchto sloučenin. Tyto efekty zahrnují změnu nocicepce , vědomí , motorické kontroly a nálady . Dysregulace tohoto receptorového systému se podílí na závislosti na alkoholu a drogách.

KOR je typ opioidního receptoru, který váže opioidní peptid dynorfin jako primární endogenní ligand (substrát přirozeně se vyskytující v těle). Kromě dynorfinu se na receptor vážou různé přírodní alkaloidy , terpeny a syntetické ligandy. KOR může poskytovat přirozený mechanismus kontroly závislosti, a proto léky, které cílí na tento receptor, mohou mít terapeutický potenciál při léčbě závislosti.

Existuje důkaz, že distribuce a/nebo funkce tohoto receptoru se mohou u obou pohlaví lišit.

Rozdělení

KOR jsou široce distribuovány v mozku , míše ( substantia gelatinosa ) a v periferních tkáních. Vysoká hladina receptoru byla detekována v prefrontální kůře , periaqueduktální šedi , jádrech raphe ( hřbetní ), ventrální tegmentální oblasti , substantia nigra , dorzálním striatu ( putamen , caudate ), ventrálním striatu ( nucleus accumbens , čichový tuberkul ), amygdale , lůžku nucleus stria terminalis , claustrum , hippocampus , hypotalamus , střední linie thalamických jader , locus coeruleus , spinální trigeminální jádro , parabrachiální jádro a solitární jádro .

Podtypy

Na základě studií vazby na receptory byly charakterizovány tři varianty KOR označené κ ₁ , κ ₂ a κ ₃ . Byl však identifikován pouze jeden klon cDNA , a proto tyto receptorové podtypy pravděpodobně vznikají interakcí jednoho proteinu KOR s jinými proteiny asociovanými s membránou.

Všechny opioidní receptory existují jako obligátní dimery. Důsledky, které to může mít, nejsou zcela známy.

Funkce

Bolest

Podobně jako agonisté μ-opioidního receptoru (MOR) jsou agonisté KOR silně analgetičtí a klinicky se používají při léčbě bolesti . Agonisté KOR však také produkují vedlejší účinky, jako je dysforie , halucinace a disociace , což omezilo jejich klinickou užitečnost. Příklady agonistů KOR, které byly lékařsky použity jako analgetika, zahrnují butorfanol , nalbufin , levorfanol , levallorfan , pentazocin , fenazocin a eptazocin . Difelikefalin (CR845, FE-202845) a CR665 (FE-200665, JNJ-38488502) jsou periferně omezené agonisty KOR postrádající vedlejší účinky na CNS centrálně aktivních agonistů KOR a v současné době jsou klinicky zkoumány jako analgetika.

Vědomí

Centrálně aktivní agonisté KOR mají halucinogenní nebo disociativní účinky, což dokládá salvinorin A (aktivní složka Salvia divinorum ). Tyto účinky jsou u léčiv obecně nežádoucí. Má se za to, že halucinogenní a dysforické účinky opioidů, jako je butorfanol , nalbufin a pentazocin, slouží k omezení jejich potenciálu zneužívání. V případě salvinorinu A, strukturně nového neoclerodane diterpene KOR agonisty, tyto halucinogenní efekty hledají rekreační uživatelé, a to navzdory dysforii, kterou někteří uživatelé zažívají. Dalším agonistou KOR se srovnatelnými účinky je ibogaine , který má možné lékařské uplatnění v léčbě závislostí. Přestože tito agonisté KOR mají halucinogenní a disociativní účinky, jsou mechanicky a kvalitativně odlišní od psychedelických halucinogenů agonisty 5HT2AR, jako je diethylamid kyseliny lysergové (LSD) nebo psilocybin, a disociativ/anestetik antagonistů NMDAR, ketaminu a fencykldinu .

Claustrum je oblast mozku, ve kterém je KOR nejhustěji exprimován. Bylo navrženo, aby tato oblast na základě své struktury a konektivity „hrála roli při koordinaci řady různých mozkových funkcí“ a bylo objasněno, že klaustrum hraje zásadní roli ve vědomí . Léze klaustra u lidí jsou například spojeny s narušením vědomí a poznávání a bylo zjištěno, že elektrická stimulace oblasti mezi ostrovem a klaustrumem vyvolává u lidí okamžitou ztrátu vědomí spolu s obnovou vědomí po zastavení stimulace. Na základě předchozích znalostí bylo navrženo, že inhibice klaustra (stejně jako „navíc hluboké vrstvy kůry, zejména v prefrontálních oblastech“) aktivací KOR v těchto oblastech je primárně zodpovědná za hluboké vědomí měnící/disociativní halucinogenní účinky salvinorinu A a dalších agonistů KOR. Kromě toho bylo uvedeno, že „subjektivní účinky S. divinorum naznačují, že salvia narušuje určité aspekty vědomí mnohem více než převážně serotonergní halucinogen [LSD]“, a bylo postulováno, že inhibice oblasti mozku, která je zjevně tak zásadně zapojené do vědomí a vyšších kognitivních funkcí, jak to může vysvětlovat klaustrum. Tyto závěry jsou však pouze předběžné, protože „[KOR] nejsou výlučné pro klaustrum; existuje také poměrně vysoká hustota receptorů umístěných v prefrontální kůře, hippocampu, nucleus accumbens a putamen“ a „narušení jiných oblastí mozku“ mohl by také vysvětlit účinky měnící vědomí [salvinorin A] “.

Jako doplnění výše uvedeného podle Addy a kol .:

Teorie naznačují, že klaustrum může působit tak, že váže a integruje multisenzorické informace, nebo také kóduje smyslové podněty jako význačné nebo nevýrazné (Mathur, 2014). Jedna teorie naznačuje, že klaustrum harmonizuje a koordinuje aktivitu v různých částech kůry, což vede k bezproblémové integrované povaze subjektivní vědomé zkušenosti (Crick a Koch, 2005; Stiefel et al., 2014). Narušení klaustrální činnosti může vést k vědomým zkušenostem s rozpadlými nebo neobvykle svázanými smyslovými informacemi, možná včetně synestézie . Tyto teorie jsou částečně potvrzeny skutečností, že [salvia divinorum], která funguje téměř výhradně v systému KOR, může způsobit oddělení vědomí od vnějšího smyslového vstupu, což vede k prožívání jiných prostředí a míst, vnímání jiných "bytostí" kromě těch vlastně v místnosti, a zapomenout na sebe a své tělo v zážitku.

Nálada, stres a závislost

Bylo objasněno zapojení KOR do stresu a také do důsledků chronického stresu, jako je deprese , úzkost , anhedonie a zvýšené chování při hledání drog . Agonisté KOR jsou v dostatečných dávkách zejména dysforičtí a averzivní . Antagonisté KOR buprenorfin , jako ALKS-5461 (kombinovaná formulace se samidorfanem ) a CERC-501 (LY-2456302) jsou v současné době v klinickém vývoji pro léčbu závažné depresivní poruchy a poruch užívání návykových látek . JDTic a PF-4455242 byly také vyšetřovány, ale vývoj byl v obou případech zastaven kvůli obavám z toxicity .

Depresivní chování po delší abstinenci morfinu se zdá být zprostředkováno zvýšenou regulací systému KOR/dynorfin v nucleus accumbens , protože lokální aplikace antagonisty KOR tomuto chování zabránila. KOR antagonisté jako takoví mohou být užiteční pro léčbu depresivních symptomů spojených s vysazením opioidů .

V malé klinické studii bylo zjištěno , že pentazocin , agonista KOR, rychle a podstatně snižuje příznaky mánie u pacientů s bipolární poruchou . Předpokládalo se, že pozorovaná účinnost je způsobena aktivací zprostředkovanou aktivací KOR nadměrné dopaminergní signalizace v drahách odměny .

Ostatní

Je známa řada dalších účinků aktivace KOR:

• Zdá se, že aktivace KOR antagonizuje mnoho účinků MOR, včetně analgezie , tolerance , euforie a regulace paměti . Nalorfin a nalmefen jsou duální antagonisté MOR a agonisté KOR, kteří byli klinicky používáni jako antidota při předávkování opioidy , i když konkrétní role a význam aktivace KOR v této indikaci, pokud existuje, je nejistá. V každém případě však agonisté KOR zejména neovlivňují respirační pohon, a proto nevracejí respirační depresi vyvolanou aktivací MOR .
• Agonisté KOR potlačují svědění a selektivní agonista KOR nalfurafin se klinicky používá jako antipruritikum (lék proti svědění).
• Eluxadolin je periferně omezený agonista KOR, stejně jako agonista MOR a antagonista DOR, který byl schválen k léčbě průjmu převládajícího syndromu dráždivého tračníku . Asimadolin a fedotozin jsou selektivní a podobně periferně omezené KOR agonisty, které byly také zkoumány pro léčbu syndromu dráždivého tračníku a údajně prokázaly alespoň určitou účinnost pro tuto indikaci, ale nakonec nebyly nikdy uvedeny na trh.
• Agonisté KOR jsou známí svými charakteristickými diuretickými účinky díky své negativní regulaci vazopresinu , známého také jako antidiuretický hormon (ADH).
• KOR agonismus je neuroprotektivní proti hypoxii / ischémii .
• Selektivní agonista KOR U-50488 chránil krysy proti supramaximálním záchvatům elektrošoků , což naznačuje, že agonismus KOR může mít antikonvulzivní účinky.

Přenos signálu

Aktivace KOR agonisty je spojena s G proteinem G _i /G ₀ , což následně zvyšuje aktivitu fosfodiesterázy . Fosfodiesterázy štěpí cAMP , což vyvolává inhibiční účinek v neuronech. KOR se také spojují s dovnitř usměrňovačem draslíku a kalciovými iontovými kanály typu N. Nedávné studie také prokázaly, že agonistou indukovaná stimulace KOR, stejně jako jiné receptory spřažené s G-proteinem , může vést k aktivaci mitogenem aktivovaných proteinových kináz (MAPK). Patří mezi ně extracelulární signálem regulovaná kináza , p38 mitogenem aktivované proteinové kinázy a c-Jun N-koncové kinázy .

Ligandy

Agonisté

Syntetický alkaloid ketazocin a terpenoidový přírodní produkt salvinorin A jsou silnými a selektivními agonisty KOR . KOR také zprostředkovává dysforii a halucinace pozorované u opioidů, jako je pentazocin .

Nalfurafine (Remitch), který byl zaveden v roce 2009, je prvním selektivním agonistou KOR, který vstoupil do klinického použití.

Antagonisté

Přírodní agonisté

Mentha spp.

Nachází se v četných druhů máty, (včetně máta peprná , máta peprná a watermint ), přirozeně se vyskytující sloučenina, mentol je slabý KOR agonista vzhledem k jeho antinociceptivní nebo blokování bolest, účinky u krys. Kromě toho mohou mincovny desenzibilizovat oblast aktivací receptorů TRPM8 („studený“/mentholový receptor).

Salvia divinorum

Klíčová sloučenina v Salvia divinorum , salvinorin A , je známá jako silný, krátkodobě působící agonista KOR.

Ibogaine

Používá se k léčbě závislosti v omezených zemích a ibogaine se stal ikonou řízení závislosti v určitých podzemních kruzích. I přes nedostatek návykových vlastností je ibogaine v USA uveden jako sloučenina podle plánu I, protože je psychoaktivní látkou, a proto je za jakýchkoli okolností považováno za nezákonné. Ibogaine je také agonistou KOR a tato vlastnost může přispět k protidrogové účinnosti léku.

Role v léčbě drogové závislosti

KOR agonisty byl zkoumán na jejich terapeutický potenciál při léčení závislostí a důkazy ukazují směrem dynorfin , endogenní KOR agonisty, jako přirozené závislost kontrolní mechanismus těla. Dětský stres/zneužívání je dobře známým prediktorem zneužívání drog a odráží se ve změnách systémů MOR a KOR. V experimentálních modelech „závislosti“ bylo také ukázáno, že KOR ovlivňuje stresem vyvolaný relaps chování při hledání drog. Pro jednotlivce závislého na drogách je riziko relapsu hlavní překážkou toho, aby se stal bez drog. Nedávné zprávy ukázaly, že KOR jsou potřebné pro obnovu vyvolanou stresem při hledání kokainu.

Jednou oblastí mozku nejsilněji spojenou se závislostí je nucleus accumbens (NAcc) a striatum, zatímco další struktury, které vyčnívají do a z NAcc, také hrají klíčovou roli. Ačkoli dochází mnoho dalších změn, závislost je často charakterizována redukcí dopaminu D ₂ receptorům v NACC. Kromě nízké NACC D ₂ vazby, kokain je také známo, že produkují různé změny v mozku savců, jako je zvýšení prodynorphin mRNA v caudate putamen (striatum) a snižuje o stejný v hypotalamu , zatímco podávání KOR agonisty vyrobené opačný účinek způsobující zvýšení D ₂ receptorů v NAcc.

Navíc, zatímco oběti předávkování kokainem vykazovaly velký nárůst KOR (zdvojnásobený) v NAcc, podávání agonisty KOR se ukazuje jako účinné při snižování hledání kokainu a vlastního podávání. Kromě toho, zatímco zneužívání kokainu je spojeno se sníženou odpovědí na prolaktin, aktivace KOR způsobuje uvolnění v prolaktinu , což je hormon známý svou důležitou rolí při učení, plasticitě neuronů a myelinizaci.

Bylo také oznámeno, že systém KOR je rozhodující pro stresem indukované hledání drog. Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že stres potencuje chování za odměnu za kokain způsobem závislým na kappa opioidech. Tyto efekty jsou pravděpodobně způsobeny touhou po drogách vyvolanou stresem, která vyžaduje aktivaci systému KOR. Ačkoli je to zdánlivě paradoxní, je dobře známo, že užívání drog má za následek změnu z homeostázy na alostázu . Bylo navrženo, že dysforie vyvolaná abstinenčním syndromem nebo stresem indukovaná dysforie mohou působit jako hnací síla, pomocí níž jedinec hledá úlevu prostřednictvím užívání drog. Vlastnosti odměňování léčiva jsou pozměněny a je zřejmé, že aktivace KOR po stresu moduluje valenci léčiva, aby se zvýšily jeho vlastnosti při odměňování a způsobilo zesílení chování při odměňování nebo obnovení hledání drog. Stresem indukovaná aktivace KOR je pravděpodobně způsobena více signálními mechanismy. Účinky agonismu KOR na dopaminové systémy jsou dobře zdokumentovány a nedávná práce také implikuje mitogenem aktivovanou proteinovou kinázovou kaskádu a pCREB v chování závislém na KOR.

Zatímco převládajícími zkoumanými drogami zneužívání byly kokain (44%), ethanol (35%) a opioidy (24%). Protože se jedná o různé třídy drog zneužívání pracujících prostřednictvím různých receptorů (zvyšujících dopamin přímo, respektive nepřímo), i když ve stejných systémech produkují funkčně odlišné reakce. Koncepčně pak může mít farmakologická aktivace KOR výrazné účinky na kteroukoli z psychiatrických poruch (deprese, bipolární porucha, úzkost atd.) A také na různé neurologické poruchy (tj. Parkinsonovu chorobu a Huntingtonovu chorobu). Genetické rozdíly v expresi dynorfinového receptoru jsou nejen markerem závislosti na alkoholu, ale jedna dávka antagonisty KOR výrazně zvyšuje spotřebu alkoholu u laboratorních zvířat. Existuje řada studií, které odrážejí snížení samopodávání alkoholu, a také se ukázalo, že závislost na heroinu je účinně léčena agonismem KOR snížením okamžitých účinků odměňování a způsobením léčebného účinku up-regulace (zvýšené produkce) MOR, které byly během zneužívání opioidů regulovány.

Vlastnosti agonistů KOR, které nemají vliv na odměňování, jsou zprostředkovány jak dlouhodobými, tak krátkodobými účinky. Okamžitý účinek KOR agonismus vede ke snížení uvolňování dopaminu v NACC během samosprávy kokainu a v dlouhodobém horizontu up-reguluje receptory, které byly down-regulované při zneužívání návykových látek, jako je například MOR a D ₂ receptoru. Tyto receptory modulují uvolňování jiných neurochemikálií , jako serotoninu v případě agonistů MOR a acetylcholinu v případě D ₂ . Tyto změny mohou být příčinou fyzické a psychické remise patologie závislosti. Delší účinky KOR agonismu (30 minut a více) byly spojeny s KOR-dependentní stresem indukovanou potenciací a obnovením hledání drog. Předpokládá se, že toto chování je zprostředkováno KOR-dependentní modulací dopaminu , serotoninu nebo norepinefrinu a/nebo aktivací downstream signálních transdukčních cest.

Je důležité poznamenat, že zatímco aktivace KOR blokuje mnoho behaviorálních a neurochemických reakcí vyvolaných zneužíváním drog, jak je uvedeno výše. Tyto výsledky svědčí o negativních afektivních stavech vyvolaných KOR, které působí proti prospěšným účinkům drog zneužívání. Implikace systému KOR/dynorfin jako systému proti odměně, podporovaného rolí signalizace KOR a stresu, zprostředkovávající jak stresem indukovanou potenciaci odměny za léky, tak stresem vyvolané obnovení chování při hledání. To zase řeší to, co bylo výše považováno za paradoxní. To znamená, že signalizace KOR je aktivována/upregulována stresem, zneužíváním drog a podáváním agonistů - což má za následek negativní afektivní stav. Jako taková je drogová závislost udržována vyhýbáním se negativním afektivním stavům projevujícím se stresem, touhou a vysazováním drog. V souladu s KOR indukovanými negativními afektivními stavy a rolí v drogové závislosti jsou KOR antagonisté efektivní při blokování negativních účinků vyvolaných vysazením léku a při snižování eskalovaného příjmu léků v preklinické studii zahrnující rozšířený přístup k lékům. Klinicky došlo k malému pokroku v hodnocení účinků antagonistů KOR v důsledku nežádoucích účinků a nežádoucích farmakologických profilů pro klinické testování (tj. Dlouhý poločas rozpadu, špatná biologická dostupnost). Nověji byl selektivní, vysoce afinitní antagonista KOR LY2456302 u pacientů s CUD dobře tolerován. Ukázající proveditelnost následná studie mechanismu důkazu mechanismu hodnotila potenciál JNJ-67953964 (dříve LY2456302) pro léčbu anhedonie ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované studii u pacientů s anhedonií a poruchou nálady nebo úzkosti. Antagonista KOR významně zvýšil aktivaci fMRI ventrálního striata během očekávání odměny, zatímco je doprovázen terapeutickými účinky na klinická měření anhedonie, dále posiluje příslib antagonismu KOR a pokračující hodnocení klinického dopadu. Studie pozitronové emisní tomografie (PET) u pacientů s poruchou užívání kokainu (CUD) využívající selektivního agonistu KOR [ ¹¹ C] GR103545 radioligand ukázala, že jedinci CUD s vyšší dostupností KOR byli náchylnější k relapsu vyvolanému stresem. Následný PET sken po třídenním kokainovém záchvatu ukázal pokles dostupnosti KOR, interpretovaný jako zvýšený endogenní dynorfin konkurující radioligandu na vazebných místech KOR. Dohromady tato zjištění podporují stav negativního vlivu a dále implikovaly systém KOR/dynorfin klinicky a terapeuticky relevantní u lidí s CUD. Celkově vzato, v drogové závislosti je systém KOR/dynorfin zapojen jako homeostatický mechanismus k potlačení akutních účinků zneužívání drog. Chronické užívání drog a stres up-regulují systém, což vede k dysregulovanému stavu, který vyvolává negativní afektivní stavy a stresovou reaktivitu.

Interakce

Bylo ukázáno, že KOR interaguje s regulátorem 1 sodíku a vodíku antiporterem 3 , ubikvitinem C , receptorem 5-HT1A a RGS12 .

Viz také

• δ-opioidní receptor
• μ-opioidní receptor
• Nociceptinový receptor

Reference

externí odkazy

• „Opioidní receptory: κ“ . Databáze receptorů IUPHAR a iontové kanály . Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.
• kappa+Opioid+Receptor v USA Národní knihovna lékařských lékařských oborových nadpisů (MeSH)