Jodothyronin deiodinase - Iodothyronine deiodinase

Tyroxin 5-deiodinasa typu III
Myší jodothyronin deiodinase 3 katalytické jádro získané z PDB položky 4TR3
Identifikátory
Č. ES	1.97.1.11
Č. CAS	74506-30-2
Databáze
IntEnz	Pohled IntEnz
BRENDA	BRENDA vstup
EXPAS	Pohled NiceZyme
KEGG	KEGG vstup
MetaCyc	metabolická cesta
PRIAM	profil
PDB struktury	Součet RCSB PDB PDBe PDB
Genová ontologie	Amigo / QuickGO
Vyhledávání PMC články PubMed články NCBI bílkoviny

Iodothyronine deiodinases ( ES 1.21.99.4 a EC 1.21.99.3 ) jsou podskupinou deiodinase enzymů důležitá při aktivaci a deaktivaci hormonů štítné žlázy . Tyroxin (T ₄ ), prekurzor 3,5,3'- trijodtyroninu (T ₃ ) je transformována do T ₃ o deiodinase aktivitou. T ₃ prostřednictvím vazby na jaderný receptor hormonu štítné žlázy ovlivňuje expresi genů prakticky v každé buňce obratlovců. Jodothyronin deiodinázy jsou neobvyklé v tom, že tyto enzymy obsahují selen ve formě jinak vzácné aminokyseliny selenocysteinu .

Tyto enzymy nesmějí být zaměňovány s jodotyrosindiodiodasami, které jsou také deiodinázami, ale nejsou členy rodiny jodothyroninů. Tyto iodotyrosine deiodinases (na rozdíl od iodothyronine deiodinases) se nebude používat selenocysteinu nebo selen. Jodotyrosinové enzymy pracují na jodovaných molekulách jednoho tyrosinového zbytku, aby zachytily jód, a nepoužívají jako substráty molekuly zbytků dvojitých tyrosinů různých jodthyroninů .

Aktivace a deaktivace

V tkáních mohou deiodinázy aktivovat nebo deaktivovat hormony štítné žlázy:

• K aktivaci dochází přeměnou prohormonu tyroxinu (T ₄ ) na aktivní hormon trijodthyronin (T ₃ ) odstraněním atomu jodu na vnějším kruhu.
• K inaktivaci hormonů štítné žlázy dochází odstraněním atomu jódu na vnitřním kruhu, který přeměňuje tyroxin na neaktivní reverzní trijodthyronin (rT ₃ ) nebo který přeměňuje aktivní trijodthyronin na dijodothyronin (T ₂ ).

Hlavní část dejodace tyroxinu se vyskytuje v buňkách.

Aktivitu deiodinázy 2 lze regulovat ubikvitinací:

• Kovalentní připojení ubikvitinu inaktivuje D2 narušením dimerizace a zaměřuje ji na degradaci v proteosomu .
• Deubikvitinace odstraňující ubikvitin z D2 obnovuje jeho aktivitu a brání degradaci proteosomů.
• Ježská kaskáda působí tak, že zvyšuje ubikvitinaci D2 prostřednictvím aktivity WSB1 a snižuje aktivitu D2.

D-propranololu inhibuje thyroxin deiodinase, čímž blokuje konverzi T ₄ na T ₃ , poskytují některé i když minimální terapeutický účinek.

Reakce

Reakce katalyzované specifickými izoformami deiodinázy

Aktivita a regulace jodothyronin deiodinázy

Struktura

Tyto tři deiodinázové enzymy sdílejí určité společné strukturální rysy, i když jejich sekvenční identita je nižší než 50%. Každý enzym váží mezi 29 a 33 kDa. Deiodinázy jsou dimerní integrální membránové proteiny s jednoduchými transmembránovými segmenty a velkými kulovými hlavicemi (viz níže). Sdílejí záhyb TRX, který obsahuje aktivní místo včetně vzácné selenocysteinové aminokyseliny a dvou histidinových zbytků. Selenocystein je kódován kodonem UGA, což obecně znamená ukončení peptidu stop kodonem. V bodových mutačních experimentech s deiodinázou 1 měnící UGA na stop kodon TAA vedla k úplné ztrátě funkce, zatímco změna UGA na cystein (TGT) způsobila, že enzym pracoval s přibližně 10% normální účinností. Aby bylo možné UGA číst jako selenocysteinovou aminokyselinu místo stop kodonu, je nutné, aby byla přítomna následná sekvence kmenové smyčky , selenocysteinová inzertní sekvence (SECIS), která se váže na protein 2 vázající SECIS (SBP-2) ), který se váže s faktorem prodloužení EFsec. Překlad selenocysteinu není účinný, i když je důležitý pro fungování enzymu. Deiodinasa 2 je lokalizována na ER membráně, zatímco Deiodinase 1 a 3 se nacházejí v plazmatické membráně.

Související katalytické domény deiodináz 1-3 mají thioredoxin související peroxiredoxinový záhyb. Enzymy katalyzují redukční eliminaci jodu, čímž se oxidují podobně jako Prx, následuje reduktivní recyklace enzymu.

Typy

U většiny obratlovců existují tři typy enzymů, které mohou deiodinovat hormony štítné žlázy :

Funkce

Deiodinase 1. obě aktivuje T ₄ k produkci T ₃ a inaktivuje T ₄ . Kromě jeho zvýšené funkce při produkci extrathyroidu T ₃ u pacientů s hypertyreózou je jeho funkce méně srozumitelná než D2 nebo D3 deiodinasa 2, umístěná v membráně ER, převádí T ₄ na T ₃ a je hlavním zdrojem cytoplazmatického poolu T ₃ . Deiodinase 3 zabraňuje aktivaci T ₄ a deaktivuje T ₃ . D2 a D3 jsou důležité v homeostatické regulaci v udržování T ₃ úrovní na plazmě a buněčné úrovni. V hypertyreózy D2 je down-regulovány a D3 je up-regulována vyčistit další T ₃ , zatímco v hypotyreózy D2 je aktivována a D3 je down-regulována zvýšit cytoplazmatické t ₃ úrovně.

Sérum T ₃ hladiny zůstávají poměrně konstantní u zdravých jedinců, ale D2 a D3 mohou regulovat tkáň specifické intracelulární hladiny T ₃ pro udržování homeostázy od T ₃ a T ₄ úrovně se mohou lišit od orgánu. Deiodinázy také poskytují prostorovou a časovou vývojovou kontrolu hladin hormonů štítné žlázy. Úrovně D3 jsou nejvyšší na počátku vývoje a v průběhu času se snižují, zatímco hladiny D2 jsou vysoké v momentech významné metamorfní změny v tkáních. Tak D2 umožňuje produkci dostatečného množství T ₃ v potřebných časových intervalech, zatímco D3 může chránit tkáně z nadměrným T ₃ .

Také, volný trijodtyronin deiodinases (typ 2 y 3; DIO2 a DIO3, v tomto pořadí), reagovat na sezónní změny v fotoperioda -driven melatonin sekrece a upravují peri-hypotalamické katabolismus prohormon thyroxinu (T4). V dlouhých letních dnech se produkce hypotalamického T3 zvyšuje v důsledku konverze T4 na biologicky aktivní hormon zprostředkovanou DIO-2. Tento proces umožňuje aktivní anabolické neuroendokrinní cesty, které udržují reprodukční schopnosti a zvyšují tělesnou hmotnost. Během adaptace na reprodukčně inhibiční fotoperiody však hladiny T3 klesají v důsledku peri-hypotalamické exprese DIO3, která katabolizuje T4 a T3 na receptory neaktivní aminy.

Deiodináza 2 také hraje významnou roli v termogenezi v hnědé tukové tkáni (BAT). V reakci na sympatickou stimulaci, pokles teploty nebo překrmení BAT zvyšuje D2 oxidaci mastných kyselin a rozpojuje oxidační fosforylaci prostřednictvím odpojování bílkovin, což způsobuje produkci mitochondriálního tepla. D2 se zvyšuje během studeného stresu v BAT a zvyšuje intracelulární hladiny T ₃ . V modelech s nedostatkem D2 je třesení behaviorální adaptací na chlad. Výroba tepla je však mnohem méně účinná než odpojení oxidace lipidů.

Relevance nemoci

Při kardiomyopatii se srdce vrací k programování fetálního genu kvůli přetížení srdce. Stejně jako během vývoje plodu jsou hladiny hormonů štítné žlázy v přetížené srdeční tkáni v místním hypotyreózním stavu nízké, s nízkými hladinami deiodinázy 1 a deiodinázy 2. Ačkoli jsou hladiny deiodinázy 3 v normálním srdci obecně nízké, v kardiomyopatii je aktivita deiodinázy 3 zvýšena ke snížení obratu energie a spotřeby kyslíku.

Hypotyreóza je onemocnění diagnostikované sníženými hladinami sérového tyroxinu (T ₄ ). Prezentace u dospělých vede ke snížení metabolismu, zvýšenému přírůstku hmotnosti a neuropsychiatrickým komplikacím. Během vývoje je hypotyreóza považována za závažnější a vede k neurotoxicitě jako kretinismus nebo jiné lidské kognitivní poruchy, změněný metabolismus a nedostatečně vyvinuté orgány. Medikace a expozice prostředí mohou mít za následek hypotyreózu se změnami aktivity enzymu deiodinázy. Droga kyselina iopanoic (IOP) snížila kožní proliferaci buněk inhibicí typu deiodinase enzymu 1 nebo 2, snižuje konverzi T ₄ na T ₃ . Environmentální chemikálie DE-71, PBDE pentaBDE bromovaný zpomalovač hoření, snížila transkripci jaterní deiodinázy I a enzymatickou aktivitu u novorozených potkanů ​​s hypotyreózou.

Kvantifikace aktivity enzymu

In vitro , včetně experimentů s buněčnými kulturami , je deiodační aktivita určena inkubací buněk nebo homogenátů s vysokým množstvím značeného tyroxinu (T ₄ ) a požadovaných kosubstrátů . Jako míra deiodination, produkce radioaktivního jódu a jiných fyziologických metabolitů , zejména T ₃ nebo reverzní T ₃ jsou stanoveny a vyjádřeny (například jako fmol / mg proteinu / minutu).

In vivo , deiodination činnost je odvozena z rovnovážné hladiny volného T ₃ a volného T ₄ . Jednoduchý přiblížení je T ₃ / T ₄ poměr propracovanější přístup výpočtu součtu aktivitu periferních deiodinases (GD) od volného T ₄ , bez T ₃ a parametry pro vazbu proteinu , disociační a hormonů kinetikou. V atypických případech může tento poslední přístup těžit z měření TBG , ale obvykle vyžaduje pouze měření TSH, fT3 a fT4, a jako takový nemá kromě měření stejného přidané laboratorní požadavky.

Viz také

• Jodotyrosin deiodinasa
• Selen, sekce Evoluce v biologii

Reference

Další čtení

externí odkazy

• Deiodinase at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)