Suzukiho reakce - Suzuki reaction

Suzukiho reakce
Pojmenoval podle	Akira Suzuki
Typ reakce	Vazební reakce
Identifikátory
Portál organické chemie	spojka suzuki
RSC ontologické ID	RXNO: 0000140

Suzukiho reakce je organický reakční , klasifikovaný jako cross-coupling reakce , u nichž spojovací partneři jsou kyselina boritá a organohalogenidové a katalyzátor je palladium (0) komplex . Poprvé byl publikován v roce 1979 Akirou Suzuki a v roce 2010 sdílel Nobelovu cenu za chemii s Richardem F. Heckem a Ei-ichi Negishi za jejich příspěvek k objevu a vývoji křížových vazeb katalyzovaných palladiem v organické syntéze. Tato reakce je také známá jako Suzuki-Miyaurova reakce nebo jednoduše jako Suzukiho vazba . Je široce používán k syntéze poly olefinů , styrenů a substituovaných bifenylů . Bylo publikováno několik recenzí popisujících pokrok a vývoj Suzukiho reakce. Obecné schéma pro Suzukiho reakci je uvedeno níže, kde je jednoduchá vazba uhlík-uhlík tvořen spojením organického bóru druh (R ₁ -BY ₂ ) s halogenidem (R ₂ -X), s použitím palladia katalyzátoru a báze .

{\ displaystyle {\ ce {{\ overset {organoboron \ species} {R1-BY2}} + {\ overset {halide} {R2-X}} -> [{} \ na vrcholu {{\ text {Pd}} \ na vrcholu {\ text {katalyzátor}}}] [{\ text {Base}}] R1-R2}}}

( Rov. 1 )

Reakční mechanismus

Mechanismus Suzukiho reakce je optimalizována z hlediska paladiového katalyzátoru 1 . Prvním krokem je oxidativní přidání palladia k halogenidu 2 za vzniku organopalladiových druhů 3 . Reakce ( Výměnná ) s bází se získá meziprodukt 4 , který přes transmetalací s boron- jedl komplex 6 (vyrábí reakcí kyseliny borité 5 s bází) tvoří organopalladium druhy 8 . Redukční eliminace požadovaného produktu 9 obnoví původní palladiový katalyzátor 1, který dokončí katalytický cyklus . Spojení Suzuki probíhá v přítomnosti základny a po dlouhou dobu nebyla plně pochopena role základny. Báze se nejprve předpokládá, že tvoří trialkylborátu (R ₃ B-OR), v případě reakcí trialkylboranu (BR ₃ ) a alkoxidu ( ^- OR); tento druh lze považovat za více nukleofilní a poté reaktivnější vůči komplexu palladia přítomnému v transmetalačním kroku. Duc a spolupracovníci zkoumali roli báze v reakčním mechanismu pro Suzukiho kopulaci a zjistili, že báze má tři role: Tvorba komplexu palladia [ArPd (OR) L ₂ ], tvorba trialkylboritanu a zrychlení krok redukční eliminace reakcí alkoxidu s komplexem palladia.

Oxidační přísada

Ve většině případů je oxidační přidání krokem určujícím rychlost katalytického cyklu. Během tohoto kroku se palladiový katalyzátor oxiduje z palladia (0) na palladium (II). Palladiový katalyzátor 1 je spojen s alkylhalogenidem 2 za vzniku organopalladiového komplexu 3 . Jak je vidět na níže uvedeném diagramu, krok oxidačního přidání rozbíjí vazbu uhlík - halogen, kde je palladium nyní vázáno jak na halogen, tak na skupinu R.

Oxidační adice probíhá s retencí stereochemie s vinylhalogenidy , přičemž dochází k inverzi stereochemie s allylovými a benzylovými halogenidy. Oxidační adice zpočátku tvoří cis- palladiový komplex, který se rychle izomerizuje na trans-komplex.

K Suzukiho vazbě dochází se zachováním konfigurace na dvojných vazbách jak pro organoboronové činidlo, tak pro halogenid. Konfigurace této dvojné vazby, cis nebo trans je však určena cis-to-trans izomerací komplexu palladia v kroku oxidačního přidání, kde převládající formou je komplex trans-palladium. Když je organobor vázán na dvojnou vazbu a je vázán na alkenylhalogenid, je produktem dien, jak je uvedeno níže.

Transmetalace

Transmetalace je organokovová reakce, při které se ligandy přenášejí z jednoho druhu na druhý. V případě Suzukiho vazby jsou ligandy přeneseny z organoboronového druhu 6 do komplexu 4 palladia (II), kde je báze, která byla přidána v předchozím kroku, vyměněna s R ₁ substituentem na organoboronovém druhu za vzniku nového palladia (II) komplex 8 . Přesný mechanismus transmetalace pro Suzukiho spojku zbývá objevit. Organického bóru sloučeniny nejsou podrobeny transmetalová v nepřítomnosti báze, a proto se obecně předpokládá, že úloha základny je aktivovat sloučeninu organického bóru, jakož i umožnění vzniku R ₂ -Pd ^ll -O t Bu z R ₂ - Pd ^ll -X.

Redukční eliminace

Posledním krokem je redukční eliminační krok, kdy komplex ( 8 ) palladia ( 8 ) eliminuje produkt ( 9 ) a regeneruje katalyzátor ( 1 ) palladia (0 ). Pomocí označení deuteriem Ridgway et al. ukázaly postup redukční eliminace se zachováním stereochemie.

Ligand hraje důležitou roli v Suzukiho reakci. Typicky se fosfinový ligand používá v Suzukiho reakci. Fosfinový ligand zvyšuje elektronovou hustotu ve středu kovu komplexu, a proto pomáhá v kroku oxidačního přidání. Kromě toho objemnost substituce fosfinového ligandu pomáhá v kroku redukční eliminace. V této křížové vazbě se však nedávno použil ligand N-heterocyklických karbenů kvůli nestabilitě fosfinového ligandu za podmínek Suzukiho reakce. N-Heterocyklické karbeny jsou bohatší na elektrony a objemnější než fosfinový ligand. Proto sterické i elektronické faktory N-heterocyklického karbenového ligandu pomáhají stabilizovat aktivní Pd (0) katalyzátor.

Výhody

Mezi výhody Suzukiho kopulace oproti jiným podobným reakcím patří dostupnost běžných kyselin boritých, mírné reakční podmínky a její méně toxická povaha. Boronové kyseliny jsou pro životní prostředí méně toxické a bezpečnější než organické sloučeniny cínu a organozinku . Je snadné odstranit anorganické vedlejší produkty z reakční směsi. Dále je tato reakce výhodnější, protože používá relativně levné a snadno připravitelné reagencie. Díky možnosti použít vodu jako rozpouštědlo je tato reakce ekonomičtější, ekologičtější a praktičtější pro použití s různými ve vodě rozpustnými činidly. Široká škála činidel mohou být použity pro Suzukiho kopulaci, například, aryl - nebo vinyl boronové kyseliny a arylu - nebo vinylové -halides. Práce také rozšířila rozsah reakce na začlenění alkylbromidů. Kromě mnoha různých typů halogenidů, které jsou možné pro Suzukiho kopulační reakci, pracuje reakce také s pseudohalogenidy, jako jsou trifláty (OTf), jako náhrady za halogenidy . Relativní reaktivita pro vazebného partnera s halogenidem nebo pseudohalogenidem je: R ₂ –I> R ₂ –OTf> R _{2 –} Br >> R ₂ –Cl. Místo boronových kyselin lze použít estery kyseliny borité a soli organotrifluorborátu . Katalyzátorem může být také katalyzátor na bázi nanomateriálu na bázi palladia . S novým organofosfinovým ligandem ( SPhos ) bylo hlášeno naplnění katalyzátoru až 0,001 mol% :. Tyto pokroky a celková flexibilita procesu učinily Suzukiho kopulaci široce přijímanou pro chemickou syntézu.

Aplikace

Průmyslové aplikace

Suzukiho kopulační reakce je škálovatelná a nákladově efektivní pro použití při syntéze meziproduktů pro farmaceutika nebo jemné chemikálie . Suzukiho reakce byla kdysi omezena vysokými hladinami katalyzátoru a omezenou dostupností boronových kyselin . Byly také nalezeny náhrady za halogenidy, čímž se zvýšil také počet vazebných partnerů pro halogenid nebo pseudohalid. Rozšířené reakce byly provedeny při syntéze řady důležitých biologických sloučenin, jako je CI-1034, které používaly vazebné partnery triflátu a kyseliny borité, které byly prováděny v 80 kilogramovém měřítku s 95% výtěžkem.

Dalším příkladem je kopulace 3-pyridylboranu a 1-brom-3- (methylsulfonyl) benzenu, které vytvořily meziprodukt, který se použil při syntéze potenciálního činidla centrálního nervového systému. Vazebná reakce za vzniku meziproduktu vyprodukovala (278 kilogramů) ve výtěžku 92,5%.

Bylo vyvinuto značné úsilí ve vývoji heterogenních katalyzátorů pro Suzuki CC reakci, motivovaných zvýšením výkonu v průmyslovém procesu (eliminace separace katalyzátoru od substrátu) a nedávno se ukázalo, že hetereogenní katalyzátor s jedním atomem Pd překonává průmyslový výchozí homogenní katalyzátor Pd (PPh ₃ ) ₄ .

Syntetické aplikace

Suzukiho kopulace se často používá při syntéze komplexních sloučenin. Suzukiho vazba byla použita na citronellal derivátu pro syntézu caparratrienu , přírodního produktu, který je vysoce účinný proti leukémii:

Variace

Kovový katalyzátor

Byly vyvinuty různé katalytické použití kovů jiných než palladium (zejména nikl). První niklem katalyzovaná křížová vazebná reakce byla zaznamenána společností Percec a spolupracovníky v roce 1995 s použitím arylmesylátů a boronových kyselin. I když bylo pro reakci zapotřebí většího množství niklového katalyzátoru , kolem 5% mol., Nikl není tak drahý nebo tak drahý jako kov jako palladium . Niklovy katalyzované Suzukiho kopulační reakce také umožnily řadu sloučenin, které nefungovaly nebo fungovaly horší pro systém katalyzovaný palladiem než systém katalyzovaný niklem. Použití niklových katalyzátorů umožnilo elektrofilům, které se ukázaly jako náročné pro původní Suzukiho kopulaci s použitím palladia, včetně substrátů, jako jsou fenoly, arylethery, estery, fosfáty a fluoridy.

Výzkum křížové vazby katalyzované niklem pokračoval a zvýšil rozsah reakce poté, co byly ukázány tyto první příklady a zájem o výzkum vzrostl. Miyaura a Inada hlášeny v roce 2000, že nižší niklový katalyzátor by mohl být použit pro příčné vazby , za použití trifenylfosfinu (PPh ₃ ) namísto dražších ligandy dříve používané. Křížová vazba katalyzovaná niklem však stále vyžadovala vysoké zatížení katalyzátorem (3 až 10%), vyžadovala přebytek ligandu (1 až 5 ekvivalentů) a zůstávala citlivá na vzduch a vlhkost. Pokroky Han a spolupracovníků se pokusili tento problém vyřešit vývojem metody využívající nízké množství niklového katalyzátoru (<1 mol%) a žádné další ekvivalenty ligandu.

V roce 2011 rovněž uvedli Wu a spolupracovníci, že lze použít vysoce aktivní niklový katalyzátor pro křížovou kondenzaci arylchloridů, který vyžaduje pouze 0,01 až 0,1% mol. Niklového katalyzátoru. Rovněž prokázali, že katalyzátor lze recyklovat až šestkrát prakticky bez ztráty katalytické aktivity. Katalyzátor byl recyklovat, protože to byl fosfin niklu nanočástice katalyzátoru (G ₃ DenP-Ni), který byl vyroben z dendrimerů .

Výhody a nevýhody se vztahují jak na palladiové, tak na niklem katalyzované Suzukiho kopulační reakce. Kromě katalyzátorového systému Pd a Ni byly při Suzukiho kopulační reakci použity levné a netoxické zdroje kovů, jako je železo a měď. Výzkumná skupina Bedford a výzkumná skupina Nakamura intenzivně pracovaly na vývoji metodiky Suzukiho vazebné reakce katalyzované železem. Ruthenium je další zdroj kovů, který byl použit při Suzukiho kopulační reakci.

Amidová vazba

Niklová katalýza může konstruovat CC vazby z amidů. Navzdory inherentně inertní povaze amidů jako synthonů lze k přípravě CC vazeb použít následující metodiku. Proces kondenzace je mírný a tolerantní k nesčetným funkčním skupinám, včetně: aminů, ketonů, heterocyklů, skupin s kyselými protony. Tuto techniku lze také použít k přípravě bioaktivních molekul a ke spojování heterocyklů kontrolovaným způsobem prostřednictvím chytrých sekvenčních křížových vazeb. Níže je uveden obecný přehled reakčního schématu.

Syntéza sloučeniny vázající tubulin ( antiproliferativní činidlo) byla provedena za použití trimethoxyamidu a heterocyklického fragmentu.

Organoborany

Arylboronové kyseliny jsou poměrně levnější než jiné organoborany a komerčně dostupná je široká škála arylboronových kyselin . Proto byl široce používán v Suzukiho reakci jako organoboranový partner. Aryltrifluorboritanové soli jsou další třídou organoboranů, které se často používají, protože jsou ve srovnání s arylboronovými kyselinami méně náchylné k protodeboraci . Snadno se syntetizují a lze je snadno očistit. Soli aryltrifluorborátu mohou být vytvořeny z boronových kyselin zpracováním s fluorovodíkem draselným, který pak může být použit v Suzukiho kopulační reakci.

Varianty rozpouštědel

Suzukiho kopulační reakce se liší od ostatních kopulačních reakcí v tom, že může probíhat ve dvoufázové organické vodě, pouze ve vodě nebo v žádném rozpouštědle. To zvýšilo rozsah vazebných reakcí, protože bylo možné použít různé ve vodě rozpustné báze, katalyzátorové systémy a činidla bez obav o jejich rozpustnost v organickém rozpouštědle. Použití vody jako rozpouštědlového systému je také atraktivní z důvodu ekonomických a bezpečnostních výhod. V systémech rozpouštědel pro Suzukiho kopulaci se často používají toluen , THF , dioxan a DMF . Nejčastěji používanými bázemi jsou K ₂ CO ₃ , KO t Bu , Cs ₂ CO ₃ , K ₃ PO ₄ , NaOH , a NEt ₃ .

Languages

In other projects